Донна Наказава - Ангел и убийца. Микрочастица мозга, изменившая медицину

По мере прогресса в разработке нового класса фармацевтических препаратов нужно соблюдать особую осторожность. На всем протяжении истории медицины лекарства следующего поколения часто имели тяжелые побочные эффекты для некоторых пациентов. Слишком часто бывало, что сведения о них становились известными лишь через десятилетия после того, как лекарство появлялось в продаже. Клинические тесты необходимо проверять и повторять в течение долгого времени и на большом количестве пациентов, прежде чем «микроглиальные медикаменты» будут сочтены безопасными для использования в клинической практике.

Поскольку микроглия обладает способностью включать и отключать различные генные функции [259], ее действия могут самым непосредственным образом повлиять на вероятность развития психического или нейродегенеративного расстройства. Неудивительно, что ученые ищут подходы к конкретным генам, которые имеют особенно четкую экспрессию в микроглии. К примеру, многие молекулярные каналы депрессии [260], в том числе иммунная реакция мозга на вещества, вырабатываемые микрофлорой желудочно-кишечной системы, связаны с изменениями генной экспрессии в микроглии, которая включает или отключает нейропротекторные или вредоносные свойства.

Как мы уже говорили, у людей с мутацией гена TREM2, который препятствует микроглии эффективно изолировать и вычищать амилоидные бляшки, троекратно возрастает риск развития болезни Альцгеймера по сравнению с остальным населением. А если мы сможем найти способ эффективно предотвратить микроглиальную экспрессию генов, связанных с болезнью [261]?

Давайте представим подростка, обладающего так называемым вариантным геном C48 в шестой хромосоме. Известно, что этот ген тесно связан с развитием психоза и шизофрении. Он вызывает в мозге предрасположенность [262]помечать слишком большое количество синапсов сигнальными метками «съешь меня», что приводит к утрате значительной части серого вещества мозга. Предположим, что мать этого подростка страдает биполярным аффективным расстройством, а отец проявляет эмоциональную агрессивность. Иными словами, его домашняя жизнь наполнена хроническим и непредсказуемым стрессом. Генетическая предрасположенность к шизофрении (поскольку он является носителем вариантного гена C48) в сочетании со стрессом значительно увеличивает вероятность того, что микроглия включит любой из специфических для шизофрении генов, которые он унаследовал, в том числе C48. Такие изменения в микроглии могут привести в действие механизм сокращения синапсов, обеспечивая основу для развития болезни.

Изучение адресного подхода к активизации или подавлению микроглиальных генов, которые ассоциируются с болезнью и регулируют эпигенетическую активность у таких пациентов (по аналогии с уже существующими методами адресной генной иммунотерапии для лечения раковых заболеваний) – богатая область для исследователей.

Здесь предстоит долгий путь. Ученые только начинают свои поиски и движутся методом проб и ошибок, особенно с учетом того, что мы еще не знаем, в каких случаях лучше укрепить микроглиальную функцию или подавить ее.

Некоторые лаборатории работают над созданием препаратов против психоневрологических расстройств [263], уходя от сосредоточенности на конкретных действиях микроглии. Вместо этого они нацеливаются на иммунную систему организма и связанные с ней воспалительные процессы, которые предшествуют нейронному воспалению и сопутствующему изменению нейротрансмиттеров и здоровья синапсов. Надежда состоит в безопасном использовании противовоспалительных средств для иммунной системы мозга, во многом так же, как лечатся физические воспаления в организме пациента.

Последние пять лет исследований в области иммунологии свидетельствуют о том, что иммунные системы тела и мозга действуют в тандеме. Как мы могли убедиться, у пациентов с психическими расстройствами часто наблюдается высокий уровень воспалительных биомаркеров в организме и повышенный уровень аномальной микроглиальной активности в мозге. А если существуют триггеры продолжительного воспаления (будь то эмоциональная травма или инфекция), то уровень цитокинов в мозге провоцирует микроглию «идти вразнос», что приводит к дисбалансу нейротрансмиттеров и неконтролируемому нейронному воспалению.

Исследователи продемонстрировали, что пациенты с повышенным уровнем воспалительных биомаркеров (включая фактор некроза опухолей IL-6 и C-реактивный белок) чаще не реагируют на лечение антидепрессантами [264]. Они зачастую страдают от наиболее сложных симптомов и состояний: стойкой депрессии, биполярного аффективного расстройства и психоза. Все больше исследователей полагают, что высокий уровень нейровоспаления у таких пациентов служит главной причиной их тяжелых симптомов и устойчивости к лечению антидепрессантами. Поэтому разумное сочетание антидепрессантов с противовоспалительными средствами [265]для пациентов с психическими расстройствами в недалеком будущем может увеличить пропорцию людей, реагирующих на лечение или даже устранить его необходимость для некоторых людей.

В 2017 году в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences была опубликована статья, показавшая, что когда пациентам с ревматоидным артритом давали противовоспалительный препарат Ремикейд (инфликсимаб), то даже до клинических измерений у них наблюдалось уменьшение болезнетворной активности, и они сообщали о позитивных изменениях настроения. Прием противовоспалительного средства, которое блокирует цитокин, известный как TNF, также оказало благоприятный эффект на психику [266]. Хотя анти-TNF препараты не лечат общее депрессивное расстройство у всех пациентов, они фактически сглаживают ее воздействие у людей с очень высокими показателями биомаркеров физического воспаления [267].

В Университете Эмори доктор Эндрю Миллер [268]является директором программы иммунологии поведения на факультете психиатрии и наук о поведении. Он вместе с доктором Чарльзом Рейсоном был соавтором исследования с оценкой эволюционной связи между депрессией, иммунной системой и патогенами (о котором мы упоминали в главе 7). Миллер обнаружил, что пациенты с высоким уровнем воспалительных биомаркеров, не реагирующие на лечение антидепрессантами, получают максимальную пользу от внутривенного вливания анти-TNF препарата (инфликсимаба) [269].

Другой препарат для терапии ревматоидного артрита – тоцилзимаб – тоже улучшает когнитивную функцию [270]. Это было показано в ходе небольшого исследования на пациентах с шизофренией. В Соединенном Королевстве сейчас проводятся исследования [271]с целью выяснить, могут ли ежемесячные вливания иммуномодуляторов, используемых для лечения рассеянного склероза, удержать микроглию от разрушения структурных связей мозга и облегчить жизнь пациентам с шизофренией.