Рэм Петров - Я или не я

Все известные ранее эффекты несовместимости тканей в первую очередь зависят от различий по так называемой главной генетической системе несовместимости тканей. У человека она носит название HL-A, у мышей — Н-2. За несколько лет наша группа провела сотни экспериментов. Были перебраны все возможные генетические сочетания лимфоцитов и стволовых клеток. В 1976 году на Международном конгрессе трансплантологов в Нью-Йорке мы смогли доложить: наш феномен не контролируется Н-2-системой совместимости, у него своя, вне Н-2, контролирующая генетическая система. Это окончательно убедило всех, что мы имеем дело с новым явлением.

Эта многолетняя генетическая одиссея вскрыла еще один немаловажный факт. Оказалось, лимфоциты уничтожают стволовые клетки от мутантных линий животных: распознают, находят и уничтожают стволовые клетки, которые отличаются от них по одному-единственному изменившемуся в результате мутации гену.

А это значит, что наш феномен имеет отношение к наиглавнейшей функции иммунной системы. К функции, которую называют иммунологическим надзором и благодаря которой ведется каждодневная защита от рака. В организме человека 10 13клеток. Частота мутаций для всевозможных клеток колеблется от 10 -6до 10 -7. Следовательно, в каждый данный момент в нашем теле присутствует не менее миллиона мутантных (генетически изменившихся), в том числе и раковых, клеток. Кто-то их должен найти, распознать как изменников и уничтожить. Это делают лимфоциты.

Второй практически значимый вопрос родился также, как и первый, в 1969 году. Возникла интересная посылка: когда мы вводим в вену облученной мыши костномозговые стволовые клетки, в селезенке из них вырастают колонии. Если вместе с костным мозгом ввести лимфоциты, колонии не вырастут. В одном организме идут два процесса: стволовые клетки стремятся размножиться и дать колонии, а лимфоциты торопятся убить их, потому что те им чужды. Лимфоциты побеждают, колонии не образуются.

А что, если в эту систему ввести какое-нибудь вещество: ранее известное лекарство или вновь синтезированный препарат? Если это вещество не подействует ни на стволовые клетки, ни на лимфоциты, все произойдет, как и без него, колонии не вырастут. Если вещество убьет оба типа клеток, колонии тоже не вырастут. Если оно токсично для кроветворных клеток, опять-таки колонии не вырастут. И только в одном варианте, если испытываемое вещество избирательно убивает лимфоциты, не причиняя вреда кроветворению, исследователь увидит рост колоний.

Это рассуждение помогло найти быстрый и удобный метод для отбора иммунодепрессивных и лимфотропных препаратов. За обнаружение нового феномена несовместимости тканей и разработку метода отбора иммунодепрессивных и лимфотропных средств коллектив лаборатории в 1969 и 1973 годах был удостоен серебряной и 5 бронзовых медалей ВДНХ. Иммунодепрессивные препараты необходимы для подавления иммунитета при пересадке органов и при аутоиммунных заболеваниях, лимфотропные — для лечения опухолей лимфоидной системы: лимфом, лимфолейкозов и других. Мы сами исследовали дюжину препаратов. Теперь нашим методом пользуются многие институты.

В 1969 году произошло еще одно важное событие — XII Международный конгресс гематологии и переливания крови. На этом конгрессе профессор Д. Барнес от имени четырех известных английских цитологов сделал доклад: "Инактивация стволовых клеток в смешанных культурах селезеночных клеток, исследованная с помощью хромосомного маркера". Вот что он говорил: "Подводя итог, мы можем сказать, что мы подтвердили инактивацию колониеобразующих клеток в селезеночных клеточных смесях".

Явление, описанное сотрудниками нашей лаборатории, проверяли, а мы уже шли дальше. В тот же самый день, на том же конгрессе, в том же зале состоялся и наш доклад, в котором впервые сообщалось о другом эффекте взаимодействия лимфоцитов с кроветворными стволовыми клетками.

Все, о чем было рассказано выше, относится к взаимодействию лимфоцитов с генетически отличающимися, чужеродными, стволовыми клетками. А взаимодействуют ли они с сингенными — генетически тождественными, иначе говоря, со своими, которые живут в том же самом организме? Первый положительный ответ на этот вопрос получила наша группа в 1968 году. Да, взаимодействуют. Но не убивают, а изменяют направление дифференцировки. Вы помните, что из стволовых клеток вырастает примерно 60 процентов эритроидных, 30 — миелоидных и 5 — мегакариоцитарных колоний. Если же их столкнуть с лимфоцитами, которые в это время "возбуждены" генетически чужеродными клетками, ход дифференцировки меняется. Лимфоциты "приказывают" почти всем стволовым клеткам развиваться в миелоцитарном направлении. Формула 60:30:5 изменяется на 0:90:5. Это значит, что среди потомков, получивших "приказ" стволовых клеток, нет эритроцитов. Большинство потомков — лейкоциты.

Зачем лимфоциты это делают? Наверное, для того, чтобы эффективнее бороться с возбудившими их активность чужаками. Вы помните, что лейкоциты относятся к фагоцитирующим клеткам, клеткам — пожирателям чужеродных для организма пришельцев.

В 1970 году за рубежом появилась работа, подтвердившая этот факт: лимфоциты в определенных ситуациях изменяют направление дифференцировки костно-мозговых стволовых клеток. Японский исследователь Китамура и его сотрудники полностью воспроизвели нашу схему эксперимента. Направление дифференцировки стволовых клеток под влиянием сингенных лимфоцитов изменялось в сторону миелопоэза.

Обнаруженное явление, естественно, потянуло за собой цепь вопросов. На самый интересный из них ответила в 1975 году аспирант Наташа Алейникова. Вот этот вопрос: если лимфоциты приказывают стволовым клеткам дифференцироваться в сторону лейкоцитов, то что же будет при нехватке лимфоцитов в организме, при их дефиците?

Лимфоциты в основном производятся в центральном органе иммунитета — тимусе. Вызвать дефицит по основной массе лимфоцитов, по Т-лимфоцитам, можно, удалив тимус.

Прошла неделя, вторая, третья, четвертая. Мыши превратились в Т-дефицитных мышей. Посмотрели, на что способны стволовые клетки из их костного мозга. Они утратили способность давать хмиелоидные колонии. Наша формула стала выглядеть так: 90:5:3. Работало почти только эритроидное кроветворение, создавалось избыточное количество эритроцитов. Для миелоидного кроветворения действительно необходимо влияние лимфоцитов.

Настало время рассказать о том, что стволовые клетки обладают еще одной важной для равномерной работы всей кроветворной системы "особенностью". Они постоянно выходят, мигрируют, из костного мозга в кровь, чтобы поселиться в селезенке и в других местах костного мозга, если вдруг там их стало меньше. Темп этой миграции усиливается при проникновении в организм микробов или иных чужеродных агентов. Так вот, у Т-дефицитных мышей миграция почти полностью останавливается. Устранение Т-дефицита путем внутривенного введения лимфоцитов из лимфатических узлов мгновенно все нормализует. Стволовые клетки начинают нормально выходить из костного мозга в кровь, формула их развития тоже становится нормальной — 60:30:5.