В Говалло - Парадоксы иммунологии

Читателю из предыдущего изложения уже известно, что последние события в экспериментальной иммунологии заставили думать ученых, что распознавание чужого происходит не иначе как через узнавание своего, измененного этим чужим. И если это окажется действительно так, то можно допустить, что существуют клоны лимфоцитов не к чужим, а к собственным антигенам. И задача этих клонов не реагировать на чужое, а быть толерантными к своему. Иммунологические ответы тех же клонов включаются в тех случаях, когда собственные блоки белков видоизменяются. Проиллюстрируем эту мысль примером.

Для упрощения представим, что в состав формулы антигенов тканевой совместимости организма входят не десять компонентов, а четыре (совсем недавно еще так и думали). Допустим также, что генотип (генетическая формула) данного организма, охраняемый лимфоцитами, состоит из букв, входящих в слово "ТРУД*. Под действием разных чужеродных антигенов может наблюдаться любое изменение букв этого слова:

"ПРУД" (изменилась первая буква),

"ТРУС" (изменилась последняя буква),

"ТРОС" (изменились третья и четвертая буквы),

"ПЛУТ" (изменились первая, вторая и четвертая буквы).

В этих условиях в иммунологическую реакцию включается тот или иной клон лимфоцитов, который ответствен за соответствующий участок (участки?) генетической формулы или за их последовательность. Качественно неодинаковая реакция возникает на варианты, отличающие слово "ТРУД" от слов "ТРУС", "ТРОС", "ТРАЛ", "ТОРС" и т. п.

Формирование клонов — генетически обусловленный процесс, реализующийся в эмбриональном периоде. Поэтому если на этой стадии эмбриона познакомить с какой-то чужой буквой, каковой, например, для русского алфавита служит английская буква J, то он не будет воспринимать ее чужой и создаст соответствующий, оберегающий ее клон лимфоцитов. В последующей жизни присутствие этого знака будет ему нужно для поддержания контролирующего его клона.

С теми тканями, с которыми в эмбриональном периоде лимфоциты эмбириона не имели прямого контакта, толерантности не устанавливается. Это относится к мозгу, семенникам, хрусталику глаза, отделенным от организма особыми барьерами (гемато-энцефалический, тестикулярный), препятствующими проникновению именно лимфоцитов к таким тканям. Зачем биология развития предусмотрела такую особенность для "забарьерных" тканей, пока неясно.

В свое время Ф. Вернет иллюстрировал размер информации, необходимой для создания множества лимфоидных клонов, пользуясь словами, в которых было не более 4 букв. Его пример выглядел подобным образом: "То know self from not self is a man need for life. In the womb it is laid down what is to be let live in the body... ets".

Нетрудно догадаться, что разнообразие сочетаний здесь практически неограниченно, так как для составления слов из четырех букв может использоваться любая из 26 букв английского алфавита. Но мы в своем примере исходим из того, что клоны лимфоцитов толерантны к своим антигенам, а разнообразие антигенной структуры ограничено десятью буквами генетического кода. В таком случае уместно сравнение с набором слов из 10 букв типа "Тот полиглот, кто готов лить пот как вол, вить логово как волк...". Нетрудно заметить, что вместо 10 8гипотетических лимфоидных клонов, существование которых предполагал Вернет, в данном случае речь может идти о много меньшем числе контролирующих постоянство своего тела лимфоцитов (порядка 10 3— 10 4клонов).

Чем импонирует такой взгляд на клональное строение лимфоидной системы? Во-первых, тем, что клоны, следовательно, создавались в соответствии с антигенами совместимости, существующими в живой природе (т. е. процессы мутаций и клеточных дифференцировок происходили строго упорядоченно). Во-вторых, коль скоро существует связь между антигенами тканевой совместимости (гаплотипы, как строгий порядок чередования каждого гена или их сообщества — локусов), то усилиями клонов должен соблюдаться не только численный состав белков нашего тела, но и порядок их расположения. Наконец, отсюда становится более понятным разнообразие врожденных форм иммунологической реактивности — ответ клеточный или гуморальный, близкодействующий (аллогенная ингибиция) или дальний (антитела), в зависимости от силы и особенностей агента, повреждающего лик своего генотипа.

Правда, существует, как уже было сказано, предположение о том, что Т-лимфоциты на своей мембране несут двойные рецепторы, один к своим структурам, другой направлен против "чужого" (двойное распознавание). В этом случае, возможно, строение клонов будет более сложным, допускающим сочетание обеих упомянутых схем (клонов к "своему" и клонов к "чужому"). Возможно также, что клональное строение Т-клеток и Б-лимфоцитов различно, первые построены преимущественно по типу клонов к "своему", вторые — больше по типу реакции на "чужое". Здесь уместно повторить вслед за Бернетом: "Когда-нибудь мы поймём до конца, как рождается в филогенезе (эволюционном развитии видов. — В. Г.) гармоническое сочетание защитных и других процессов, протекающих в организме человека, настанет день, когда мы поймем и интимный механизм иммунитета". Сказано это было 20 лет назад, но, возможно, понимание — дело недалекого будущего.

Возвращаясь к вопросу, вынесенному в заголовок данной главы, следует признать, что мы до сих пор не знаем, пассивное ли состояние иммунологической толерантности (иммунитет молчит) или это состояние активное, когда ответ организма видоизменён до неузнаваемости. Согласно представлениям Бернета и Медавара, при толерантности иммунологической реакции на чужеродный антиген нет потому, что реагирующие клоны лимфоцитов отсутствуют или они неспособны размножаться. Но за прошедшие годы накопилось множество наблюдений, не согласующихся с этой догмой. Здесь упомянем лишь наиболее из них очевидные.

1. При толерантности в лимфатической ткани, например в лимфатических узелках поблизости от места приживления чужеродного трансплантата, происходят такие же характерные морфологические изменения, как и при отторжении чужой ткани. Продукция иммуноглобулинов клетками селезёнки толерантных животных может быть даже усиленной.

2. После утраты толерантности, как это было в опытах Бернета с цыплятами, животные реагируют на белок, к которому они были ранее инертными, усиленной реакцией. Следовательно, этот белок толерантным организмом был распознан, а реагирующие клоны лимфоцитов им не утрачены.

3. У животных с искусственно созданной толерантностью часто наблюдается парадоксальный эффект: трансплантат живёт, не разрушаясь, но лимфоциты этого же организма в пробирке уничтожают отдельные клетки трансплантата с удвоенной энергией.