В Говалло - Парадоксы иммунологии

Понять этот вроде бы само собой напрашивающийся вывод помогла селекционно-клональная теория Бернета. И хотя автор опубликовал ее впервые в малоизвестном австралийском журнале, в своей автобиографии он признавался: "Я уже говорил, что считаю своим важнейшим вкладом в науку концепцию селекции клонов применительно к иммунологической теории".

Сначала расшифруем термины. Клон (от греч. слова klones — ветка) — это клеточное сообщество, в котором все клетки являются потомками одной-единственной родительской. Селекция — это отбор. Клонально-селекционная теория возникла как предположение Бернета о том, что от рождения у каждого нормального организма имеется определенное количество лимфоцитов, способных реагировать на любой чужеродный антиген — этакий генетически заданный стандартный набор чувствительных клеток. Антиген, вторгшийся в организм, сам стимулирует реагирующую клетку, а его выбор (селекция) обязан тому, что среди моря иммунологически компетентных клеток имеются такие, которые содержат на мембране рецептор, являющийся стереоскопическим зеркальным отображением рецептора антигена. Антиген побуждает чувствительную к нему клетку размножаться и давать многочисленное потомство дочерних реагирующих клеток, так возникает клон. В итоге появляется большое число лимфоцитов, специфически иммунных к данному антигену, а следовательно, развивается активно приобретенный иммунитет.

Прообразом теории Бернета явилась гипотеза датского иммунолога Йерне о том, что в организме всех животных в небольшом количестве имеются естественные (т. е. присущие от рождения) антитела ко всем возможным антигенам. Если появляется антиген, он соединяется с соответствующим антителом, и этот комплекс поглощается макрофагом, который и выступает "настройщиком" особенности антител.

В окончательном виде клонально-селекционная теория Бернета появилась лишь в 1957 г. в австралийском "Научном журнале" под названием "Видоизменение теории Йерне о производстве антител с введением понятия клонового отбора".

По представлениям Бернета, вполне ныне разделяемым многими видными иммунологами, толерантность у эмбрионов возникает вследствие того, что молодые лимфоциты, способные дать иммунологический клон, перераздражаются избытком антигена. А поскольку в самом организме (возможно, в его тимусе) собственных антигенов более чем достаточно, то лимфоциты, потенциально способные ответить иммунитетом на свои же белки, попросту уничтожаются. Если в дальнейшем они и могут возникнуть вновь, то и тут они не способны по тем же причинам развиваться. Чужеродный антиген, введенный зародышу, воспринимается им как "свой" из-за его способности погасить соответствующий клон, а дальнейшее присутствие этого антигена в рожденном и развивающемся организме определяет длительность, стойкость толерантности.

Читателю, преодолевшему это не совсем простое, но необходимое разъяснение, мы предлагаем подумать — может ли в организме исходно существовать такое обилие родоначальных лимфоцитов, чувствительных ко всей мировой мозаике антигенов? Теоретически иммунологи рассчитали, что это возможно. Проследить за сделанным расчетом проще, чем предложить его.

Великое множество клеток, способных отреагировать на любой антиген, воздействующий на организм, обычно иллюстрируют примером образования антител. Как читателю уже известно, антитело — это крупная молекула глобулина, являющаяся тончайшим биологическим слепком с прихотливого рисунка антигенного рецептора. Антиструктура, античастица, биологический антипод... Антитела построены из двух типов белковых цепочек, первый тип называют тяжелым (в него входит порядка 350 аминокислот), второй — легким (немногим более 200 аминокислот). Затейливо переплетаясь, эти цепочки образуют многомерную пространственную структуру, а чтобы цепочки не распались, между ними пролегли весьма устойчивые особые дисульфидные мостики. Разрушить связи между отдельными фрагментами большой молекулы антитела, подвергнув ее тем самым препаративному анализу, удалось лишь двум биохимикам — англичанину Роднею Портеру и американцу Джеральду Эдельману. Наградой им за хитроумное изучение "анатомии антител" была Нобелевская премия по медицине 1972 г.

Далее перед автором стоит трудная задача расшифровать детали хитроумного строения специфической части молекулы антитела, которая ей позволяет взаимодействовать с одним, и только с одним из миллионов возможных антигенов. Но зачем дважды делать одну и ту же работу. Примером умения иммунологов иногда сложные вещи объяснять образно и доходчиво является описание, данное активному центру молекулы антитела учеником великого Бернета — также выдающимся австралийским ученым Г. Носселом. Вот оно: "Самой интересной частью молекулы антитела является комбинирующий участок (активный центр), который может быть изображен как мелкий кратер. Он является рабочей частью молекулы. Когда антиген и антитело соединяются, антигенная детерминанта проникает в этот кратер... Существует огромное множество мельчайших деталей, но антиген не ошибается в распознавании и связывании со своим антителом. Только 15 аминокислот образуют непосредственно комбинирующий участок, и все же эта маленькая область, составляющая 2% от целой молекулы, придает ей прекрасную специфичность и уникальную изменчивость... Эта область относится к обеим цепям. Если организму известно, как создать тысячу различных видов как легких, так и тяжелых цепей, то это может привести к образованию миллиона различных антител".

Итак, с помощью Носсела мы преодолели трудности, из которых следуют три важных вывода. Во-первых, не все антитело, а лишь его активный центр несет необходимую специфичность. Во-вторых, разнообразие антител (белков) регулируется не одним, а двумя генами (один ген для тяжёлых, другой — для легких цепей). Этим открытием иммунология вернула свой долг осенявшей ее генетике, в которой до этого властвовал закон "один ген регулирует синтез одного белка" (достойный пример взаимооплодотворяемости наук). И наконец, в-третьих, относительно небольшое число генов в вариациях может дать огромное число новообразованных белков (антител).

Казалось бы, ясно, откуда берется множество антител для разнообразной мозаики природных антигенов. Но вот вопрос: как образуются антитела на синтетические антигены, отсутствующие в природе. Возможность иммунитета к искусственным антигенам доказал еще в 30-х годах К. Ландштейнер. Ведь никогда ранее живые существа с подобными веществами не встречались, закладка клона против них биологически исключена. Значит, если предположить, что теория клонов справедлива для всех натуральных антигенов (к ним от рождения предсуществуют чувствительные антителообразующие клетки), то синтетические антигены служат для нее ахиллесовой пятой.