В Говалло - Парадоксы иммунологии

Узнав о работах Питера Медавара 1944-1945 гг. по изучению невосприимчивости к кожным трансплантатам, Вернет, к тому времени уже ставший директором крупного исследовательского центра, пригласил того работать в Мельбурн. Медавар в изысканной форме, достойной выпускника Оксфордского университета, отказался от предложенной ему чести, после войны он остался работать на зоологической кафедре Лондонского университета. В 1951 г. Медавар предложил своему ассистенту Руперту Биллингхэму и студенту-зоологу Линдсею Бренту проверить справедливость гипотезы Бернета на модели пересадки кожи у инбредных мышей. В опыте использовали две чистые линии мышей — белых мышей линии А (доноры кожи) и серых мышей линии СВА (реципиенты кожи). Обычно кожный лоскут от мышей А погибает у мышей СВА через 10 дней после пересадки. Если еще один кусочек кожи пересадить в такой же генетической комбинации повторно, то второй трансплантат разрушается уже через 5-6 дней (из-за упоминавшейся ранее ускоренной вторичной реакции).

Но как познакомить с антигенами донора будущего реципиента, когда он находится еще в материнской утробе? Дело решила ювелирная операция, разработанная группой Медавара. У беременных самок мышей СВА вскрывали брюшную стенку и через прозрачную стенку мышиной матки 15-18-дневным зародышам вводили 10 мг клеток селезенки и почки от взрослых доноров — мышей линии А. Затем операционную рану зашивали и ждали, когда и как мышь разрешится от бремени (беременность у мышей длится три недели). Смертность животных после операции была высокой, кроме того, мышата, родившиеся у оперированных самок, были слабыми и плохо развивались (экспериментаторы не знали тогда, что это результат реакции живого лимфоидного трансплантата против хозяина).

Наконец, в 1952 г. эксперимент удался по всем статьям, это был 73-й по счёту опыт. Одна самка линии СВА благополучно разрешилась от бремени пятью ранее иммунизированными мышатами, и те дожили до полуторамесячного возраста, когда им можно было пересаживать кожу от доноров линии А. У двух мышей из этого потомства пересаженная кожа отторглась, а у трех остальных на фоне серой шерсти спины заметно выделялись кусочки белой шерсти, выросшей из прижившейся донорской кожи. Через 50 суток пересадку повторили, второй кожный лоскут от мышей линии А у удивительно к нему восприимчивых реципиентов также хорошо сохранился.

Полученная ареактивность была специфичной, это значило, что если эмбрионам вводили клетки одних мышей, а кожу пересаживали от доноров иной линии, то трансплантаты неминуемо разрушались (рис. 15). Отменить иммунитет можно было, только используя для иммунизации зародыша и пересадки ему кожи одних и тех же в генетическом отношении доноров. Легко понять, что не будь у экспериментаторов долгими годами подготовленного объекта исследования — линейных мышей, то открытие бы не состоялось. Недаром известный советский иммунолог А. С. Шевелёв провел метафорическую аналогию между линейными мышами и синхрофазотронами — этими ускорительными установками для элементарных атомных частиц. С помощью синхрофазотронов физики получают пучки отдельных элементарных частиц в чистом виде, а затем изучают их свойства и взаимодействие внутри атомного ядра. С помощью чистолинейных животных иммунологи получают носителей известных трансплантационных антигенов и изучают их воздействие на другие организмы. Физические открытия микромира сыпятся в последние годы, как из рога изобилия. Но строят все более мощные синхрофазотроны долгие годы...

Рис. 15. Схема создания иммунологической толерантности по П. Медавару. Беременная самка линии СВА получила клетки от донора линии А. У потомков этой мыши СВА кожные трансплантаты от мышей линии А стойко приживаются, но у мышей других линий они разрушаются

В то же время, когда в Лондоне группа Медавара была занята экспериментальной проверкой интригующей догадки Бернета, в Чехословакии молодой биолог Милан Гашек проводил сходные опыты на птичьей ферме. Он разработал не менее тонкую, чем у англичан, операцию по соединению эмбриональных оболочек зародышей двух пород кур. Поскольку в таких оболочках проходят кровеносные сосуды, налаживалось общее кровообращение двух организмов, называемое в биологии парабиозом. После того, как зародышы покидали свои скорлупки, парабиоз прекращался. Через 3,5 месяца Гашек ввел в вену цыплятам-парабионтам кровь друг от друга. Цыплята не реагировали на чужую кровь выработкой антител, склеивающих эритроциты, в то время как несшитые цыплята такие антитела непременно вырабатывали. Удачной, как выяснилось несколько позже, была и пересадка кожи между парабионтами.

Статья группы Медавара увидела свет в октябрьской книжке ведущего английского биологического журнала "Нейчур" ("Природа") 1953 г. Статья называлась "Активно приобретенная толерантность к чужеродным клеткам", список авторов по порядку был Р. Биллингхэм, Л. Брент, П. Медавар (организатор и главный исполнитель опыта не постеснялся поставить перед своей фамилией фамилию студента-биолога, для которого опыты были лишь темой дипломной работы). Медавар придумал и термин для нового состояния — иммунологическая толерантность (терпимость), что не было новым в биологии (известна была, например, толерантность, терпимость кишечного тракта новорожденного к материнскому молоку), но для мира иммунологов новость оказалась сенсационной. Было открыто явление, противоположное иммунитету, явление иммунологического безучастия, безразличия. Бернет предвидел, Медавар фактологически доказал, что умение различать "свое" и "чужое" формируется в эмбриональном состоянии.

В том же 1953 г. в журнале "Чехословацкая биология" была напечатана и статья Милана Гашека, названная "Вегетативная гибридизация с помощью парабиоза птиц", но по сути содержащая столь же убедительное экспериментальное обоснование теории Бернета, правда, на других лабораторных объектах и посредством иной методики.

Нобелевский комитет увенчал лаврами лауреатов 1960 г. М. Бернета и П. Медавара. Соавторы работ сетовать были не вправе. Но М. Гашек был достоин премии наравне с Мед аваром. Нобелевский комитет не принял термина "вегетативная гибридизация" (который позже сам же Гашек заменил на "иммунологическое сближение"), так как в памяти у всех были свежи печально известные попытки Т. Д. Лысенко подменить им истинные понятия генетики. В 1955 г. два сухощавых молодых иммунолога — уже директора крупных исследовательских институтов Питер Медавар и Милан Гашек впервые встретились и дружески обнялись на эмбриологическом конгрессе в Брюсселе.