В Говалло - Парадоксы иммунологии

Принципиально такое же чередование событий имеет место и при пересадках органов, когда кровеносные сосуды реципиента соединяют с сосудами трансплантата, и срок кислородного голодания тканей донора минимален. Информация о чуждых антигенах достигает лимфоидного аппарата реципиента молниеносно, уже через сутки — двое в ближайших к месту пересадки лимфатических узлах начинается мобилизация иммунных лимфоцитов, затем в эту реакцию вовлекаются и определенные лимфатические центры. Ткани донорской почки, взятые под микроскоп, уже через 3-5 суток после пересадки оказываются нафаршированными лимфоцитами хозяина. Если не применять иммунодепрессивных препаратов, трансплантат в организме реципиентов не выживет более двух недель (хотя, как мы видели, изредка бывают парадоксальные исключения).

Ведущую роль в отторжении аллотрансплантатов играют не сывороточные антитела, как думали раньше, а иммунные лимфоциты, в частности Т-киллеры. Естественные, предсуществующие киллеры не имеют при трансплантации сколько-нибудь важного значения. Для воспитания искусственного клеточного иммунитета необходимо некоторое время, вот в течение этого срока и создается иллюзия приживления донорской ткани. Если лимфоциты-убийцы уже воспитаны, то трансплантат разрушается быстрее; такое положение легко доказывается повторной пересадкой кожи от первоначального донора. Срок приживления вторичного трансплантата вдвое короче, чем первичного. Ускоренная реакция разрушения аллотрансплантата имеет место и тогда, когда организм до пересадки встречался с антигенами, похожими на донорские, например, если реципиенту переливали кровь (а в эксперименте вводили отдельные лимфоциты) будущего донора ткани.

Однако из этого экспериментально выверенного закона трансплантации имеется ряд исключений, парадоксальность которых подарила клиническая практика. К числу таких относится следующее:

а) в части случаев повторно пересаженные больным почки (естественно, от иного донора) после гибели первого трансплантата функционируют лучше и более долгий срок;

б) после неоднократных переливаний крови больным с почечной недостаточностью (от 5 до 15 раз до операции) исходы пересадок почки лучше, чем без гемотрансфузий.

Но, если эти частные вопросы еще как-то можно объяснить, то основной парадокс трансплантации пока не имеет никакого объяснения: мы знаем, почему аллотрансплантаты не приживаются, но мы не знаем, почему они приживаются.

Выше уже говорилось, что первый реципиент доктора Хьюма, получивший почку от генетически неидентичного донора и не знакомый с иммунодепрессивной терапией, прожил после пересадки целых 175 дней. Иногда тщательный иммунологический подбор донора почки не оказывает на печальный исход пересадки никакого значения, но в других случаях реципиенты с частично совместимой почкой живут с такими же иммунодепрессивными лекарствами годами. В части случаев через несколько месяцев лекарственную терапию, убивающую иммунитет, удается отменить или значительно ослабить, но трансплантат функционирует долгие годы. Наибольший срок прожил больной, которому почку пересадили 19 (!) лет назад.

Газеты всего мира писали, что для второго пациента Барнарда Филиппа Блайберга был подобран иммунологически идеально подходящий донор. Несмотря на героические усилия всей мировой науки, Блайберг не прожил с донорским сердцем и двух лет. Но 27 ноября 1968 г. во французском городе Марселе хирург Эдмон Анри пересадил сердце 48-летнему Эммануэлю Витриа от 20-летнего донора Пьера Понсе, который был неполностью совместим с ним по трансплантационным антигенам. За прошедшее время сам Анри умер от сердечного приступа, но в 1979 г. Витриа праздновал 11-летний срок своей новой жизни с чужим сердцем. Сразу после пересадки сердца Витриа заявил осторожному хирургу: "Жизнь без шампанского и велосипеда для меня не жизнь", а на собственном юбилее он же философски изрек: "За жизнь нужно цепляться, никогда не думая о прошлом".

Показательна кривая числа сделанных пересадок сердца в клиниках мира. После громких операций Барнарда в Кейптауне с марта по август 1968 г. в мире было сделано 37 пересадок, с сентября по ноябрь того же года — 60, с декабря 1968 г. по февраль 1969 г. — 18. Всего в 1968 г. хирурги 101 раз пересаживали сердце, в 1969 г. — 33 раза, за три последующих года (1970-1973) было выполнено 50 пересадок, а в последние годы число таких операций часто не превышает 10.

С пересадкой почки дело обстоит несколько лучше. Всего за три десятилетия клинической трансплантологии в мире выполнено около 40 000 пересадок почки. Но специалисты подсчитали, что потребность в таких операциях в мире составляет как минимум 10000 за год.

Что же сдерживает дальнейший прогресс восстановительной хирургии?

Прежде всего это необходимость решения проблем, связанных с иммунологическим отторжением органа. Как ни парадоксально, но схемы лекарственного подавления иммунитета за прошедшие десятилетия существенно не изменились, по-прежнему упор делается на уже упомянутые азатиоприн и преднизолон (эти лекарства давали больным еще в 60-х годах, именно они позволили пересадке почки вместо операции отчаяния стать плановой операцией). Большие надежды возлагали специалисты на антилимфоцитарную сыворотку, однако и она не внесла коренного поворота в решение проблемы. В большинстве случаев причиной гибели оперированных больных становятся не расстройства деятельности трансплантата, а осложнения, связанные с ослаблением защитных свойств организма. Становится все более очевидным, что путь химического подавления иммунитета — эта "ампутационная терапия" — не прямая дорога к цели, а боковая колея.

"Тотальная война" против трансплантационного иммунитета, очевидно, должна уступить место налаживанию с ним вежливых "дипломатических отношений". При этом у исследователей есть два рычага, взявшись за которые они могут поменять лицо проблемы. Первым инструментом является донорский трансплантационный антиген, против которого так непримиримо воюет организм реципиента. Обработка этого антигена (то есть перевод из клеточного состояния в растворимое) и введение его реципиенту до пересадки органа с целью воспитания лимфоцитов-супрессоров (вместо непримиримых киллеров) — это ли не увлекательная задача для Каррелей и Медаваров завтрашнего дня?

Второй инструмент — это антитела, которые вырабатываются организмом на введение донорского антигена. Поскольку при пересадках организм встречается с неизвестным ему доселе чужеродным антигеном донора, то и антитела к нему — такая конструкция, которую организм вырабатывает впервые. Активный участок этих антител, нейтрализующий чужеродный антиген, называют идиотипическим (от англ. Idiotype — индивидуальный генотип). Такие идиотипические молекулы антител циркулируют как в плазме крови, так и на поверхности лимфоцитов реципиента (свободные и клеточные антитела). Если заставить сам организм реципиента вырабатывать "антиидиотипы", то есть диаметрально противоположные по специфичности иммунные продукты (а это в определенных обстоятельствах осуществимая задача), или ввести такие антиидиотипические антитела (по сути анти-антитела) извне, то можно добиться биологического самоограничения иммунитета. При этом блокированным окажется не весь защитный аппарат, а лишь тот его фронт, который воюет с трансплантатом. Клинические исключения из экспериментально выведенных законов трансплантации все более побуждают исследователей отказаться от тактики тотальной химической войны с трансплантационным иммунитетом для поиска иных биологических решений.