В Говалло - Парадоксы иммунологии

В больнице и позже дома Блайбергу были созданы специальные стерильные условия, жизнь его после пересадки больше походила на жизнь отшельника. Умер он в той же больнице, где ранее был воскрешен, прожив с донорским сердцем 19 месяцев и 15 дней. На вскрытии Блайберга молодое сердце Хаупта выглядело старым и изношенным. Патологоанатом, проводивший вскрытие, признавался, что такого дряхлого сердца он не видел за всю свою практику. И до сего времени остается неясным — есть ли смысл в пересадке сердца больным с сердечной недостаточностью вследствие атеросклероза. Впрочем, сенсационный успех первых пересадок сердца породил не только эту проблему...

Прежде чем продолжить рассказ о развитии проблемы трансплантации органов, нужно сделать необходимое отступление. Ничего не возникает из ничего, побудителями научных открытий бывают либо насущные потребности практики, либо соревнование между исследователями. Что предшествовало небывалому расцвету инфекционной иммунологии в последней четверти XIX в.? Развитие техники микроскопирования и беспомощность медицины перед лицом эпидемий заразных заболеваний. Этот славный период взлёта научной иммунологии породил таких выдающихся исследователей, как Л. Пастер и И. И. Мечников, П. Эрлих и Р. Кох, Э. Беринг и Э. Ру, Р. Пфейфер и Н. Ф. Гамалея. Могучая когорта борцов с микробами всего за 10-15 лет подготовила арсенал иммунологического оружия (живые и убитые вакцины, антимикробные сыворотки), который потом с успехом использовался медициной на протяжении следующих десятилетий. Для современного врача многие грозные болезни стали историческими реликтами.

Природа так щедро одарила иммунологию талантами в конце XIX — начале XX в., что, казалось, дальше она несколько десятилетий отдыхала. Вторая волна иммунологических идей и дерзаний возникла уже после того, как на повестку дня выдвинулись потребности хирургии в пересадке тканей. Так же как первую историческую страницу иммунологии мы вправе называть инфекционной, вторая страница имеет основания считаться трансплантационной как по сути исследуемых вопросов, так и по побудительной причине.

Зоолог Питер Медавар, получивший образование в Оксфордском университете, был выходцем из Бразилии. Позже королева Великобритании пожаловала Медавару, ставшему к тому времени лауреатом Нобелевской премии, почетное звание "сэра", но во время войны Медавара занимали вопросы пересадки кожи обожженным английским летчикам. Проведя серию экспериментальных наблюдений, в 1944 г. в статье "Поведение и судьба кожных трансплантатов у кроликов" Медавар сформулировал вывод, который стал ведущим для всех последующих поисков: "Механизм, посредством которого элиминируется чужеродная кожа, принадлежит к общей категории активно приобретенных иммунных реакций".

Наблюдения были сделаны на людях, проверочные опыты — на кроликах, но можно думать, что решающие эксперименты заняли бы еще не одно десятилетие, если бы к "столу" иммунологов не подоспело бы "лакомое блюдо". В 20-х годах генетики начали выведение специальных пород мышей, которые получили название чистых, или инбредных линий (от англ. Inbreeding — родственное спаривание). Смысл его заключался в получении абсолютно тождественных в генетическом отношении организмов, таких, как однояйцевые близнецы. Техника состояла в получении потомства от однопометных братьев и сестер (в полном смысле единокровные браки, поэтому для защиты потомства принимались специальные мероприятия). Для получения чистой линии, т. е. одинакового состава хромосом у всех животных данной породы, нужно было провести около 90 последовательных скрещиваний брат — сестра, брат — сестра и т. д.

Можно себе представить, какой срок заняло бы выведение чистых линий крупных и долгоживущих лабораторных животных. Но у мышей беременность длится три недели, в трехмесячном возрасте их уже можно скрещивать, то есть получать по три поколения в году; следовательно, работа по выведению инбредных линий мышей заняла всего... 30 лет.

Рис. 14. Схема состояния чужеродного кожного трансплантата через 10 дней после пересадки от мыши линии А. У реципиента линии А он прижился, у реципиента линии Б (отличие по одному Н-антигену) он частично прижился, у реципиента линии В (различие по многим Н-антигенам) он разрушился

Но зато какие удивительные возможности предоставил такой мир искусственных животных иммунологам! Мыши одной линии отличались от мышей другой линии по строго вычисленным участкам хромосомы и, следовательно, антигенам — по одному, двум, четырем, по слабым и сильным антигенам тканевой совместимости, по одному только сексуальному антигену (связанному с полом, т. е. имеющемуся у самцов и отсутствующему у самок). Во второй половине 40-х годов инбредные мыши стали "Пегасом" трансплантационных иммунологов, а эксперимент, возведенный до высот математической точности, родил биологические законы трансплантации.

Оказалось, что различия по одному-единственному антигену тканевой совместимости (у мышей они определяются Н-локусом от англ. Histcompatibility) достаточно, чтобы донорская кожа не прижилась у реципиента. Однако в одних случаях такое минимальное различие ведет к разрушению трансплантата через 20-25 дней, в других — через 8-10 суток. Именно поэтому белки первого порядка, вызывающие замедленную ответную реакцию реципиента, были названы слабыми антигенами тканевой совместимости, а белки второго порядка — сильными антигенами. Законы пересадки на линейных мышах были сформулированы первыми представителями новой дисциплины — иммуногенетики П. Горером и Г. Снеллом. Они в равной мере относились как к трансплантации кожи, так и к искусственной перевивке опухолевых тканей, несущих все те же Н-антигены (рис. 14).

Первые дни после пересадки донорская кожа испытывает резкую нехватку питательных веществ и кислорода, отдельные клетки ее начинают погибать. Но уже к третьему дню в нее врастают кровеносные сосуды реципиента, и все идет как нельзя лучше. В это время донорскую кожу (ее называют аллотрансплантатом, прежнее название — гомотрансплантат) не отличить от своей собственной, хирургически удаленной, а затем пришитой на прежнее место. Но вот по тем же кровеносным сосудам и межклеточным щелям к трансплантату устремляются лимфоциты реципиента. Кровоток прекращается из-за обилия сгустков в сосудах, трансплантат отекает, иммунные лимфоциты пронизывают всю его толщу. Между пересаженной кожей и подлежащим тканевым ложем образуется мертвая зона, и вскоре сам трансплантат представляет собой скопище погибших клеток. Завершается криз отторжения, хотя сам трансплантат в виде сухой корки еще некоторое время удерживается на теле.