Майкл Кордингли - Вирусы. Драйверы эволюции. Друзья или враги?

К настоящему времени накоплено великое множество данных о том, что включение ЭРЭ в определенные локусы может сильно подстегнуть эволюцию хозяина. Считается, что человеческие ЭРЭ были включены в геном от 10 до 50 миллионов лет назад, за исключением, быть может, человеческих ЭРЭ-К, и они уже давно неактивны. Мыши и другие грызуны, однако, обладают некоторыми ЭРЭ, сохраняющими способность к ретротранспозиции по сей день, а в некоторых случаях из крови грызунов можно получить экзогенные варианты ретровирусов, которые до сих пор могут инфицировать хозяев и вызывать заболевания. Один из таких примеров представлен частицами в мышином геноме. Они сохраняют способность к копированию, то есть к включению в хромосомы клеток зародышевой линии. Документально подтверждено, что такие ретротранспозиции вызывают по меньшей мере 10 % спонтанных мутаций в мышином геноме, что приводит к появлению отчетливых фенотипов (Stocking, Kozak, 2008). Если учитывать, что мутации, летальные для сперматозоидов, яйцеклеток или эмбрионов, остаются незамеченными, то вред для мышиного генома от активных ЭРЭ представляется весьма ощутимым. Хозяева могут, в какой-то степени контролировать экспрессию ЭРЭ и подавлять их мутагенный потенциал, в частности, в эмбриональных и зародышевых клетках. Тем не менее, несмотря на то что вредоносные последствия активности ЭРЭ, вероятно, возникают очень часто, существуют все же и примеры благотворного воздействия. Мы можем утверждать, что у ранних приматов одно включение ЭРЭ в локус гена панкреатической амилазы придало нашим предкам способность экспрессировать ген амилазы в слюнных железах (Samuelson, Phillips, Swanberg, 1996; Meisler, Ting, 1993). Это наследственное изменение обеспечило тканеспецифичную экспрессию определенного гена и, кроме того, сделало нас сладкоежками. В этом случае включение последовательности ДНК регуляторного гена близко к месту старта транскрипции гена амилазы позволило слюнным железам секретировать амилазу. Результирующий фенотип предоставил приматам определенные преимущества, сделав обезьян способными лучше усваивать сложные углеводы.

Известно, что гомологические последовательности в любом геноме склонны к упорядочиванию и становятся связующим звеном для гомологичных рекомбинаций между двумя фрагментами ДНК. Пролиферация ЭРЭ с идентичными или гомологичными последовательностями создала геномы, содержащие более 1000 таких последовательностей. Генетики поэтому имеют все основания считать, что эти рассеянные по геному последовательности способны к рекомбинациям, которые могут привести к перестройкам, делециям или дупликациям геномных последовательностей. В 2001 году сотрудники одной из ведущих лабораторий, занимающихся генетикой ретровирусов, принялись за поиск прямых доказательств того, что такие события являются общим правилом и могут вносить существенный вклад в эволюцию (Hughes, Coffin, 2001). Ученые сфокусировали внимание на человеческом ЭРЭ-К, так как существуют убедительные свидетельства того, что они активны в геномах приматов на протяжении последних 30 миллионов лет. Авторы проанализировали нуклеотидные последовательности ДНК и проследили филогенетическое родство тридцати пяти полноценных человеческих ЭРЭ-К-провирусов в ДНК человека и сравнили их распределение с распределением в геномах других приматов; некоторые последовательности были обнаружены у множества других приматов; иные были присущи только человеку или одновременно с ним только гориллам и шимпанзе. Это убедительное свидетельство в пользу того, что эти элементы появились в результате включений, происходивших совсем недавно по меркам эволюции. Некоторые произошли уже после возникновения рода гоминид. Эти исследования значительно расширили наши знания. Речь идет о фундаментальных основах включения в геном провируса: длинные концевые повторы, которые с обеих сторон примыкают к каждому провирусу, по своим нуклеотидным последовательностям идентичны последовательностям, существовавшим в тот момент, когда провирус включался в геном. Более того, каждая последовательность длинных концевых повторов привязана к единственному фрагменту фланкирующей клеточной ДНК, что позволяет надежно его картировать в геномной последовательности. Можно ожидать, что в эндогенных ретровирусных элементах каждый провирусный длинный концевой повтор будет накапливать нуклеотидные замены с той же медленной скоростью, что и клеточная ДНК. Длинные концевые повторы одного провируса создаются в результате единичного события включения в один момент времени и будут поэтому находиться рядом друг с другом на филогенетическом дереве. Работа Хьюза и Коффина (2001) показала, что длинные концевые повторы некоторых локусов человеческих ЭРЭ-К не создают кластеров на филогенетическом дереве, откуда был сделан вывод о том, что их фланкирующие длинные концевые повторы происходят из разных вирусов, включенных в геном в разное время. Рекомбинации между элементами имели место между двумя самостоятельными провирусами, создавшими человеческие ЭРЭ-К с «нестыкующимися» длинными концевыми повторами. В некоторых случаях получены данные о том, что отличительные фланкирующие последовательности хозяйской ДНК также не соответствовали друг другу. В целом можно считать, что один из пяти полноразмерных человеческих ЭРЭ-К подвергся рекомбинации, которая привела к существенным перестановкам или делециям в клеточных нуклеотидных последовательностях. В ходе этого анализа удалось скрупулезно рассмотреть не более тридцати пяти человеческих ЭРЭ, но наш геном содержит почти сто тысяч таких элементов. Если можно обобщить полученные данные (а почему бы и нет?), то мы поймем, что не следует недооценивать масштаб генетических инноваций, достижимых благодаря такому геномному «отягощению».

Перестройки генома, опосредованные локусами ЭРЭ, должны активно перемешивать содержимое генетического горшка, чаще, конечно, создавая геномные аномалии, которым отказано в наследовании. Каждая рекомбинация приводит к появлению двух реципрокных хромосомных продуктов. Примечательно, что отсутствуют данные о существовании таких реципрокных продуктов рекомбинаций ЧЭРЭ-К. Понятно, что толерантность в отношении большинства геномных перестановок очень мала, и они никогда не распространяются дальше, отправляясь на мусорную генетическую свалку, оставляя процветать только здоровые варианты. Несомненно, однако, что такие события благотворно сказались на нашей эволюции; локусы ЭРЭ считаются катализаторами дупликации в геномах и диверсификации локуса генов гистосовместимости, то есть помогают развитию и совершенствованию нашего адаптивного иммунитета (Kambhu, Falldorf, Lee, 1990). По мере того как в ближайшие годы будет развиваться сравнительная геномика, мы, несомненно, откроем много случаев геномных нарушений, опосредованных ЭРЭ, которые есть и будут фактором генетической вариабельности – либо вредной, либо полезной.