Майкл Кордингли - Вирусы. Драйверы эволюции. Друзья или враги?

Мы можем легко представить себе одно вероятное преимущество, связанное с ЭРЭ, на ранних стадиях инвазии популяции эндогенным вирусным аллелем. Есть множество лабораторных наблюдений, согласно которым ретровирусная инфекция клеток в тканевых культурах приводит к резистентности в отношении суперинфекции (это явление называют также инфекционной интерференцией): инфицированная клетка становится иммунной по отношению к другим инфекциям. Гликопротеины вирусной оболочки, экспрессированные из провируса инфицированных клеток, мигрируют к клеточной мембране. Здесь они готовятся к включению в вирусные частицы, которые выпячиваются из клеточной поверхности. Эти env-белки на поверхности клетки могут также связываться с теми же молекулами клеточного рецептора, с которыми должны связываться инфицирующие вирусы для проникновения в клетку. Таким образом, инфицированные клетки, продуцирующие env на своей поверхности, становятся иммунными к экзогенной инфекции: отсутствуют доступные рецепторы для связывания экзогенных вирусных частиц. Организм хозяина с эндогенным ретровирусом, таким образом, получает защиту от экзогенного инфицирования ретровирусом. В другом примере этого феномена (он будет обсуждаться ниже в этой главе, в разделе об эндогенных вирусных элементах) хозяева-позвоночные получают пользу, используя ретровирусные гены как компоненты ограничительных мер по защите от ретровирусной инфекции. В каждом случае гены ЭРЭ становятся полезным менделевским локусом, который может быть объектом положительного отбора в популяции, подверженной инфицированию ретровирусами. Приобретение половыми клетками ретровируса имеет и другое потенциальное преимущество, заключающееся в том, что антигены ЭРЭ будут теперь распознаваться иммунной системой как «свои». Репликация ЭРЭ или инфицирование экзогенным вирусом перестанет запускать иммунный ответ и сопутствующие иммунопатологические реакции, которые так часто наблюдаются при вирусных инфекциях.

Эти факторы, возможно, всего лишь часть истории; вирусы, проникшие в половые клетки и ставшие ЭРЭ, перестают быть паразитами и не представляют больше опасности для хозяина. Тем не менее они могут оказаться весьма влиятельными на ранних стадиях ретровирусной колонизации, когда аллель ЭРЭ подвергается действию положительного отбора и пролиферирует в генном пуле хозяина. ЭРЭ-локус может проявить кратковременную пользу, его длительная экспрессия и способность опосредовать нестабильность генома могут оказаться опасными для хозяина. При отсутствии полезного фенотипа ЭРЭ геном хозяина должен гарантировать его нейтрализацию или же столкнуться с последствиями – неприемлемо высоким уровнем ретротранспозиции и нестабильностью генома.

Сегодня мы мирно сосуществуем с нашим набором ЭРЭ. Это свидетельствует о том, что геном позвоночных преуспел в отражении последовательных атак ретровирусов. Число ЭРЭ в геноме позвоночных весьма вариабельно, колеблясь от одного до тысяч провирусов, и возможно, что геном содержит еще в десять раз большее число длинных терминальных повторов данной линии отдельного ретровируса. Сегодня большая часть этих элементов не выполняет никаких функций, не соответствует никакому важному фенотипу и эволюционирует в совершенно нейтральном режиме без каких-либо последствий для приспособленности генома. В этих элементах накапливаются синонимические и несинонимические нуклеотидные замены, происходят делеции, перемещения и укорочения, что делает их всего лишь ретровирусными остатками без функций и способности к кодированию. Многие существуют просто в форме единичной последовательности длинных терминальных повторов, атолла вирусной ДНК, лишенного кодирующих последовательностей и возникшего в результате гомологичной рекомбинации между длинными терминальными повторами.

Клетка мобилизует несколько рычагов своего регуляторного аппарата для того, чтобы блокировать и заставить замолчать эндогенных ретровирусных пришельцев. Такие ограничивающие факторы хозяина, как TRIM5 и APOBEC3, используются для ограничения распространения вирусной инфекции по соматическим тканям организма-хозяина (Malim, Bieniasz, 2012). Накапливаются данные о том, что гены ограничивающих факторов являются главным оружием в гонке вооружений между вирусом и хозяином. Можно показать, что в ходе эволюции эти гены возникли одновременно с волнами нашествий ретровирусов, то отступая, то наступая в борьбе за превосходство в этих отношениях. Возникновение мутаций в естественном рецепторе вируса тоже может сделать хозяина невосприимчивым к инфекции. Самое важное заключается в том, что клетки могут использовать изощренный регуляторный аппарат, который накидывает петлю на включившиеся в геном провирусы. Этот аппарат может модифицировать фундаментальную структуру провирусной ДНК, затормозив ее экспрессию. В большинстве случаев это торможение ЭРЭ осуществляется метилированием цитозиновых остатков в ЦГ-связях в последовательностях цепей ДНК; другие ЭРЭ уничтожаются модификацией организации хроматина, который упаковывает геномный материал в ядре и контролирует способность генов и целых участков хромосом к активной экспрессии (Maksakova, Mager, Reiss, 2008).

Все эти механизмы вступают в игру в нелегкий период включения в клеточный геном ЭРЭ. Как мы увидим, введение этого генетического материала в половые клетки позвоночных аналогично включению фага в прокариотический геном. Оба эти процесса представляют собой обоюдоострый меч, катализирующий как опасную генетическую неустойчивость, так и эволюционные возможности для генома-реципиента. Установление конечного состояния, в котором ЭРЭ становятся стабильными элементами генома и перестают пролиферировать, является весьма длительным процессом. Подавляющее большинство из почти 100 тысяч ЭРЭ в нашем геноме было фиксировано в нем до того, как возникли гоминиды; каждый геном ЭРЭ можно проследить в геноме человека и наших ближайших сородичей, у приматов Старого Света. Это позволяет датировать инвазию половых клеток приматов временем появления раннего общего предка человека и шимпанзе (Stoye, 2012). Только одна группа человеческих ЭРЭ, называемых ЭРЭ-К, имеет локусы, не фиксированные в геноме. Человеческие ЭРЭ-К остаются в человеческих популяциях в виде полиморфизмов. Человеческий ЭРЭ-К был впервые включен в геном общего предка приматов Старого Света и человека более 30 миллионов лет назад. Этот ретровирусный элемент оставался активным на протяжении большей части этого периода, и в человеческом геноме присутствуют по меньшей мере двенадцать новых элементов, которые невозможно обнаружить у шимпанзе, с которыми мы разошлись около 6 миллионов лет назад (Belshaw et al., 2004). Существование полиморфных локусов в человеческих популяциях выдает их сравнительно недавнюю активность.