Майкл Кордингли - Вирусы. Драйверы эволюции. Друзья или враги?

Выяснение происхождения ретровируса коалы оказалось более трудной задачей. Вместе вирус лейкемии гиббона и ретровирус коалы представляют самостоятельный монофилетический таксон внутри порядка гамма-ретровирусов; несомненно, что оба они произошли от одного и того же предка. Происхождение вируса лейкемии гиббона остается не вполне ясным; впервые он проявил себя как патоген, который вызвал эпидемию лейкемии и лимфомы у содержавшихся в неволе гиббонов – в Тайской колонии приматов в 1972 году. После этого в клетках азиатских грызунов был выявлен эндогенный ретровирус, по своим антигенным свойствам сходный с вирусом лейкемии гиббона, и этот ретровирус был способен инфицировать клетки приматов. Отсюда можно вывести принципиальную возможность, что эндогенный мышиный ретровирус вызвал инфекцию у гиббонов в результате межвидовой передачи (Tarlinton, Meers, Young, 2008). Очевидно, что ЭРЭ одного вида могут быть резервуаром, из которого вирусы могут инфицировать хозяев других биологических видов. Остается вопрос о том, откуда появился ретровирус коалы; коала не встречается в ареалах обитания азиатских грызунов или гиббонов. Только недавно появилась надежда на решение. Ученым Квинслендского университета удалось идентифицировать новый эндогенный ретровирус из автохтонного австралийского Melomys burtoni (Simmons et al., 2014), который мог оказаться недостающим эволюционным звеном между вирусом лейкемии гиббона и ретровирусом коалы. Возникла соблазнительная гипотеза о том, что межвидовой перескок ретровируса Melomys burtoni от полевого грызуна к коале вызвал у последних эпидемию. Но мы все равно остаемся в недоумении: азиатские грызуны не водятся в Австралии. Объединяющая теория происхождения вируса лейкемии гиббона и ретровируса коалы может дождаться открытия третьего хозяина.

Генетическое родство вируса лейкемии гиббона и ретровируса коалы не вызывает никаких сомнений: они являются самыми близкими генетическими сородичами. В некоторых лабораториях попытались проследить эволюционные изменения, которые могли происходить во время текущей эпидемии инфекции ретровируса коалы, и его прогрессирующую эндогенизацию в геном коалы. Примечательно, что, в то время как ретровирус коалы имеет относительно низкую вирулентность, его азиатский аналог, поражающий гиббонов, является чрезвычайно агрессивным возбудителем. Две мотивирующие последовательности – одна в гене gag , а другая в гене env – связаны с вирулентностью у родственных гамма-ретровирусов. В ретровирусе коалы каждый из этих мотивов мутировал (то же самое обнаружилось при исследовании музейных проб, собранных в девятнадцатом веке). Замена этих мотивов в вирусе лейкемии гиббона мотивами из генома ретровируса коалы привела к снижению вирулентности вируса (Oliveira et al., 2007). Ученые раздумывают, произошла ли эта дивергенция после того, как началась эпидемия заболевания, вызванного ретровирусом коалы, или это изменение было непременным условием способности вируса инфицировать коал. Является ли этот ослабленный фенотип ретровируса коалы секретом его способности инфицировать половые клетки коалы? Весьма возможно, что вирус лейкемии гиббона, исключительно экзогенная инфекция, слишком патогенен для того, чтобы колонизовать половые клетки примата. Подобная гипотеза была расширена для объяснения редкости эндогенных лентивирусов в геномах позвоночных (к настоящему времени таковых описано только два); патогенность этих вирусов может помешать образованию жизнеспособной зиготы.

Исход эпидемии, обусловленной ретровирусом коалы, вызывает большую озабоченность (Stoye, 2006). В разобщенных ареалах в настоящее время обитают менее 50 тысяч диких коал. Ограниченность возможностей такой маленькой популяции пережить текущую эпидемию очевидна. Вероятно, такую же озабоченность экологов вызывает тот факт, что наблюдение геномов популяций коал выявило, что они отличаются весьма ограниченным генетическим разнообразием. Популяция животных уже прошла свое бутылочное горлышко, вероятно, либо в результате инфекционной болезни, либо претерпели депопуляцию вследствие хищнической охоты. Как бы то ни было, сегодня генофонд коал относительно однороден, и этот факт говорит о большом риске вымирания в результате инфицирования ретровирусом коалы. Популяция может оказаться неспособной обеспечить генетическую вариабельность, достаточную для того, чтобы конкурировать с вирусом в развертывающейся гонке вооружений. Колонизация зародышевой линии клеток создает сильное давление отбора на геном коалы, заставляющее его создавать механизмы ограничения, способные смягчить патогенность ретровируса. Гонка вооружений уже набирает обороты, так как уже были выделены первые вариантные штаммы ретровируса коалы с измененными лигандами к клеточным рецепторам. Можно предполагать, что эти новые штаммы имеют эволюционное преимущество. Обладание эндогенным ретровирусом может обеспечить иммунитет в отношении суперинфекций диким типом вируса и смягчить течение заболевания, уменьшив виремию. Варианты вируса, способные проникать в клетку альтернативными путями, могут обойти защитные барьеры и сохранить патогенность. Экзогенный ретровирус коалы, РНК-содержащий вирус, демонстрирует эволюционную подвижность и уже адаптируется для преодоления защиты хозяина и сохранения инфекционности. Ответит ли популяция коал с такой же живостью и изобретательностью, несмотря на малочисленность и генетическое однообразие, или коал ждет вымирание?

Провирус, обосновавшийся в клетках зародышевой линии хозяина, избирает эволюционный путь независимо от своих экзогенных собратьев. Экзогенные ретровирусы живут по тем же правилам, что и другие эгоистичные генетические паразиты, которые вынуждены кочевать от хозяина к хозяину, для того чтобы продолжить свою генетическую линию. Все аспекты их эволюции направляются давлением отбора, которое влияет на относительный успех, с которым вирусы множат свои геномы и передаются от хозяина к хозяину. Эндогенный ретровирусный элемент пересекает черту; он больше не является независимо эволюционирующим эгоистичным элементом, он, пользуясь метким выражением Ричарда Докинза, становится просто эгоистичным геном. Теперь он находится на службе клеточного генома и должен конкурировать за место в пуле генов хозяина, как любой другой, наследуемый по вертикали менделирующий ген. Эндогенные ретровирусные элементы, которые губительно действуют на приспособленность хозяев, будут проигрывать нейтральным и полезным ЭРЭ. Здесь можно провести прямую аналогию с бактериями, нагруженными множеством профагов, расположенных в геноме бактерии-хозяина. По большей части эти профаги являются дефектными; со временем их репликативная способность уменьшается, а кодирующие последовательности инактивируются вследствие мутаций, потому что они не приносят пользы бактериям-хозяевам, а зачастую оказываются вредными. Устойчивые профаги бактериальных штаммов, вероятно, привнесли в клетку какие-то полезные признаки после своей конверсии или обеспечили бактерии защиту от инфицирования другими родственными фагами. Каждый из таких сценариев разыгрывается ЭРЭ позвоночных, проникающими в клетки зародышевых линий. С одной стороны, активно осуществляющие транскрипцию ЭРЭ, в частности, если они сохраняют способность к копированию и размножению в геноме хозяина, напоминают шумных разыгравшихся детишек на перемене в школьной рекреации. Учитель должен призвать их к порядку и утихомирить, если хочет, чтобы дети думали не о шалостях, а об учебе. С другой стороны, провирусные ДНК-последовательности – это клоуны, которые всегда есть в каждом классе, это дар, обеспечивающий генетическое разнообразие хозяина в клетках, и экспрессия этих генов может принести хозяину несомненную пользу. Эти гены содержат элементы генетического контроля, включение которых в область определенного гена может повлиять на все программы экспрессии клеточных генов. Последовательности, кодирующие белки ЭРЭ, могут видоизменяться в ходе эволюции без нарушения существующих функций. Мы уже обсуждали дупликацию генов и ее роль в создании новых генов как в вирусном, так и в хозяйском геноме; создание избыточной и несущественной копии гена оставляет ему свободу эволюционировать самостоятельно и принимать на себя новые функции. Множество мусорных ЭРЭ, разбросанных по геномам позвоночных, по большей части в форме дефектных и укороченных провирусов, инактивированных вследствие мутаций последовательностей, кодировавших белки и выделенные LTR, говорит о том, что подавляющее большинство эндогенных ретровирусных геномов вырождается в нефункционирующие нуклеотидные последовательности. Если клеточные регуляторные механизмы заставляют их умолкнуть или если их генные продукты не находятся под давлением очищающего или положительного отбора, то их ДНК-последовательности освобождаются от сохранения прежних функций. Со временем в этих последовательностях накапливаются случайные мутации, и последовательности дрейфуют из популяции без всякого ущерба для хозяина. То обстоятельство, что ЭРЭ по большей части становятся именно такими пустыми ДНК-последовательностями, служат предметом жарких научных споров; можно, однако, легко найти несколько примеров, иллюстрирующих, как хозяева могут извлечь пользу из своих ЭРЭ. Как и в том, что касается всех феноменов эволюции, мы обратим наше внимание на успешные эволюционные события, закрепившиеся в геномах. Эволюционные провалы, неважно, что они численно намного превосходят достижения, остаются незамеченными, не фиксируются и удаляются из геномов беспощадным очищающим отбором.