Карин Мёллинг - Вирусы: Скорее друзья, чем враги

ДНК-содержащие фаги удаляются ДНК-механизмами, в результате чего защита одного фага оказывается направленной против второго аналогичного фага. Не клетка, а вирус противостоит другим конкурирующим вирусам, и клетка от этого выигрывает. Каждый фаг внутри клетки защищает клетку от проникающих в нее ДНК. Вероятно, причина этого довольно проста: ресурсы клетки ограниченны. Ресурсы клетки рассчитаны на производство нескольких сот потомков только одного вируса. Такой же механизм применим ко всем вирусным системам. Это относится и к механизму РНК-защиты, сайленсингу или siRNA, направленным против других РНК-содержащих вирусов. Это всегда регулируют вирусы, клетки же предоставляют только «окружение» и получают от этого выгоду. Это основной универсальный организм для всех вирусов и всех иммунных систем. В основе всего многообразия клеточных иммунных систем лежит вирусная инвазия в клетку и отторжение других вирусов. Это очень важно, потому что такое постоянно случается и у нас!

Иммунная система бактерий, основанная на ДНК, которая уничтожает новые инфицирующие ДНК-содержащие фаги, называется CRISP/Cas9, где CRISP – акроним от «короткие палиндромные кластерные повторы», а Cas9 – это CRISP-ассоциированный фермент номер 9, а их существует много! Просто запомните Crisp (слово, обозначающее «новый», «свежий» или «хрустящий»). А поскольку даже лауреат Нобелевской премии Кристиана Нюсляйн-Фольхард на своих слайдах пишет CRISPER, это уже не считается орфографической ошибкой и это слово используется на законном основании!

Система CRISPR напоминает адаптивную иммунную систему человека – специфическую, распознающую вторжение. Но она наследуется и поэтому может называться врожденной иммунной системой! И то и другое! ДНК проникшего в бактерию фага скремблируется (расшифровывается), добавляются спейсоры, и фрагменты интегрируются в геном бактерии. Если в нее попадает второй фаг, он сталкивается с РНК-транскриптом предыдущего интегрированного фага. Если он идентичен, то разрезается на части молекулярными «ножницами» Cas. ( Cas – несколько модифицированная РНКаза Н с такой же структурой, но специализируется она на удалении ДНК из гибрида, именно ДНК, а не РНК; поэтому это функция, аналогичная функции гибрид-специфической ДНКазы Н! H означает гибрид РНК–ДНК. В конце концов, вторгшийся вирус имеет геном, представленный ДНК, который необходимо уничтожить, тогда как применительно к ретровирусам из гибрида удаляется РНК, для чего используется РНКаза Н.)

Выровненные фрагменты ДНК-фага вставляются в бактериальный геном, ожидая активации противовирусной защиты. В этом случае также один вирус изгоняет другой. Таким образом, вирус и противовирусная защита очень похожи, о чем говорилось выше при рассмотрении ретровирусов. Защита бактерий от фагов называется «исключение суперинфекции», что-то вроде «отсутствия проникновения».

Удивительная иммунная система бактерий имеет еще одно неожиданное свойство: она передается из поколения в поколение и защищает всех потомков бактерий. Это обусловлено интеграцией фрагмента ДНК первого фага. Даже через много поколений транскрипт мРНК способствует элиминации (устранению) новых инфицирующих родственных ДНК-содержащих фагов.

А что же можно сказать об организме человека? Ученые, выступавшие в 2013 г. с пленарными докладами на Международном конгрессе по РНК в Давосе, высоко оценивали роль системы CIRSPR/Cas9 как единственной наследуемой иммунной системы. Что касается людей, мать передает новорожденному часть своих антител, которые в течение ограниченного времени защищают его от инфекционных агентов, – своего рода стартовая помощь, но краткосрочная. Мы начинаем формировать свои иммунные системы и иммунологическую память позднее, и продолжается это всю жизнь. Клетки, защищающие наш организм от вторжения инфицирующих агентов, могут оставаться клетками памяти гораздо дольше и очень быстро мобилизуются и распространяются в случае повторной инфекции – это иммунитет, сохраняющийся всю жизнь. Да, это действительно так, но все это относится только к конкретному индивидууму и не передается следующему поколению.

Почему же бактерии оснащены гораздо лучше людей и имеют «наследуемую» иммунную систему? Это совершенно удивительно. Возможно, это совсем не так! Такая мысль пришла мне в голову только после написания этой главы. У нас тоже есть наследуемая иммунная система: эндогенные ретровирусы в нашем геноме, которые выполняют функции противовирусной защиты, поскольку в процессе эволюции они научились изгонять другие ретровирусы. Мы более не замечаем, как это происходит. На ум приходит вирус «Феникс» – ретровирус, реконструированный из десятка поврежденных «Феникс»-подобных структур. Инфицирующий вирус был восстановлен из ископаемых предшественников. Насколько же это выгодно как для вирусов, так и для клетки! Вирус не может проникнуть в инфицированную клетку, уже занятую вирусом, не претерпев изменений, он вынужден быть изобретательным и придумывать нечто новое, чтобы избежать взаимодействия с вирусом, уже находящимся в клетке, например путем мутации поверхностных рецепторов, призванных обеспечить взаимодействие с «новым вирусом-хозяином». Это явление называется изменением тропизма. Необходимо нечто новое, и вирусы – самые изобретательные существа, подходящие для этих целей!

Вероятно, именно поэтому такое количество остаточных вирусов аккумулировалось более нескольких сот миллионов лет, и в настоящее время наш геном на 50% состоит из них. Они сформировали наш геном и защищали наши клетки от других вирусов. Вирусы обеспечили клеткам противовирусную защиту, и это один из главных моих месседжей – ceterum censeo. У нас есть наследуемая иммунная система, столь же эффективная, как и у бактерий.

Должно быть, ретровирусы оказались очень полезными для нас и таковыми остаются. И если вдруг они перестают надлежащим образом выполнять свои функции, то вырождаются. И в заключение отмечу: в нашем геноме все очень напоминает геномы бактерий, а ДНК-провирусы фагов в бактериях напоминают ДНК-провирусы ретровирусов у эукариотов, а следовательно, и у нас. И те и другие интегрируются и наследуются. Они даже называются одинаково: ДНК-провирусы. И тогда все становится на свои места. У человека тоже есть наследуемая иммунная система, это не является привилегией бактерий.

Есть случаи, когда это можно со всей очевидностью продемонстрировать и доказать: эндогенный вирус у мышей ограждает их клетки от других вирусов, что называется «рестрикция», а не «интерференция» ( дружественный вирус -1- рестрикция, аббревиатура FV-1). Ген защиты происходит от эндогенного ретровируса ERV, его структурного белка Gag. Информация об этих открытиях была опубликована около 40 лет назад, а потом о них практически забыли. Вирусный белок (вместо РНК) препятствует проникновению в клетку аналогичного вируса. Ранее мы уже упоминали об австралийских коалах: они также эндогенизировали опасный вирус обезьян, который инфицировал их зародышевые клетки и таким образом защитили следующие поколения от этой вирусной инфекции. Таким образом, иммунитет коал оказался унаследован путем эндогенизации ретровирусов. Это одно доказательство. Есть еще примеры: обезьяний вирус – вирус иммунодефицита обезьян (ВИО), защищает обезьян от обезьяньей версии СПИДа. Вышеупомянутые палеовирусологи также выявили в нашем геноме последовательности борнавируса, которому 50 млн лет. Экспрессия эндогенного борнавируса защищает нас от инфекций, вызванных борнавирусом. Лошади, в геноме которых нет эндогенных борнавирусов, соответственно, заболевают этим вирусом, в результате чего у лошадей развивается депрессия. Летучие мыши также являются носителями эндогенных вирусов и не болеют, но передают многие из этих вирусов человеку, а мы заболеваем, поскольку у нас нет эндогенных вирусов, и умираем от вируса Эбола или ВИЧ.