Ирина Якутенко - Вирус, который сломал планету. Почему SARS-CoV-2 такой особенный и что нам с ним делать

Вероятно, изначально эти приспособительные механизмы возникли как способ обеспечить мышам возможность летать в обход базовых реакций иммунной системы. Но у этих механизмов обнаружился интересный побочный эффект. Научившись игнорировать ДНК в цитоплазме и приглушать защитный ответ, рукокрылые невольно сделали свой организм настоящим курортом для вирусов. Зная о том, что клетки атакуют подозрительные нуклеиновые кислоты, вирусы старательно прячут их в белковую обертку. Но рано или поздно геномную ДНК приходится распаковывать, чтобы с нее могли считываться короткие РНК, на основе которых потом будут синтезироваться вирусные белки — и тут-то ее и замечают клеточные защитные механизмы. Но только не в клетках летучих мышей: в них вирусы могут «оголяться» совершенно спокойно, не опасаясь гнева иммунной системы.

Тариф «безопасное размножение» действует и для РНК-содержащих вирусов. Хотя сами они не содержат ДНК {13} 13 Хотя при заражении ретровирусами, которые тоже несут РНК-геном, на определенной стадии их жизненного цикла синтезируется ДНК-интермедиат. , на определенной стадии заражения из-за вызванного вирусами разбаланса клеточного метаболизма начинает повреждаться собственная ДНК клетки-хозяина [28] E. Ryan, R. Hollingworth, and R. Grand, «Activation of the DNA Damage Response by RNA Viruses», Biomolecules , vol. 6, no. 1, p. 2, Jan. 2016. . Но из-за сниженной чувствительности STING и других защитных механизмов организм мыши долгое время не обращает внимания на странные клетки или атакует их не столь интенсивно, как организм других млекопитающих. Так что РНК-вирусы тоже могут вольготно размножаться в летучемышиных клетках. Благодаря этой и еще некоторым особенностям иммунной системы рукокрылых, они являются бесконечным источником всевозможных смертельно опасных вирусов (а РНК-вирусы обычно обгоняют ДНК по смертельности). Вирус Эбола и родственный ему вирус Марбург, лишь немногим менее смертельный, вирус Нипах (вызывает приводящий к смерти энцефалит), вирусы SARS и MERS, а теперь новый коронавирус SARS-CoV-2 лишь малая часть огромного списка вирусов, пестуемых летучими мышами.

При этом сами рукокрылые от большинства переносимых ими вирусов не страдают. Ученые связывают такую удивительную устойчивость опять же с измененными механизмами иммунного ответа. Так, в одной из работ было показано, что клетки летучих мышей в ответ на заражение вирусами демонстрируют очень быстрый интерфероновый ответ, который заставляет паразитов очень быстро перемещаться из клетки в клетку. В итоге вирусы быстро распространяются по организму, но их количество всегда остается умеренным [29] C. E. Brook et al. , «Accelerated viral dynamics in bat cell lines, with implications for zoonotic emergence», Elife , vol. 9, Feb. 2020. . Очевидно, этот результат противоречит описанному выше смазанному интерфероновому ответу из-за мутаций в белке STING. Вероятно, дело в том, что у мышей работают разные интерфероновые пути (их, как и самих интерферонов, очень много). В каких ситуациях включается та или иная цепочка реакций, нам только предстоит выяснить: следует думать, что после нынешней пандемии исследования летучих мышей, до сих пор уныло прозябавшие где-то на обочине науки, заметно интенсифицируются.

Сегодня — в значительной мере благодаря работам группы Ши Чжэнли — у нас есть довольно много расшифрованных геномов мышиных коронавирусов. Самый близкий к нынешнему пандемическому коронавирусу, RaTG13, выделенный из подковоносых летучих мышей Rhinolophus affinis , по последовательности РНК сходен с SARS-CoV-2 на 96 %. Кажется, что это много, но на самом деле 96 % недостаточно, чтобы признать вирус из R. affinis его непосредственным предком, тем более что основные отличия находятся в последовательности S-белка — главного ответственного за перескок паразита к другому виду. Другими словами, коронавирус R. affinis не смог бы эффективно заражать клетки человека: он куда больше приспособлен к ACE2-рецепторам летучих мышей. Именно поэтому появилась гипотеза о промежуточном хозяине. Тем более что у предыдущих коронавирусов, перекинувшихся к нам от летучих мышей и вызвавших эпидемии — SARS и MERS, — промежуточные хозяева были. В случае SARS вирус передался сначала циветам — обитающим в Африке и Азии хищным млекопитающим, выглядящим как гибрид енота и гиены. MERS сначала перепрыгнул от летучих мышей на верблюдов и только от них — к человеку.

Рис. 5.Организм летучих мышей — настоящий курорт для самых разных вирусов

Одно время ученые рассматривали гипотезу, что промежуточным хозяином нового паразита был панголин — странный зверь, похожий на умильного дракончика. Потом от этой версии отказались: уж больно далеки последовательности панголиньих и человечьих коронавирусов, мышиные вирусы к нашим намного ближе. Но есть одно место, где последовательность генома коронавирусов панголинов практически идентична SARS-CoV-2, — это S-белок, при помощи которого паразит пролезает в наши клетки. Еще точнее — это RBD-участок, тот самый, что непосредственно связывается с рецептором ACE2. Это событие запускает цепочку реакций, благодаря которой вирус пролезает под мембрану — мы подробно говорили об этом в главе «Как устроен коронавирус». В начале мая в журнале Nature вышла статья [30] K. Xiao et al. , «Isolation of SARS-CoV-2-related coronavirus from Malayan pangolins», Nature , May 2020. , которая опять вернула панголинов в повестку дня — но не как прямого предка, а, так сказать, в качестве донора маленькой части генома. Авторы сравнили последовательности 17 коронавирусов, выделенных из панголинов, с геномами SASR-CoV-2 и самым близким из мышиных вирусом RaTG13 и пришли к выводу, что наш нынешний паразит — результат рекомбинации какого-то из панголиньих коронавирусов с коронавирусом летучей мыши, хотя бы с тем же RaTG13.

Практически с самого начала эпидемии появилась версия, что новый коронавирус появился неестественным путем, а именно был создан в лаборатории. Творцом SARS-CoV-2 чаще всего называют Ши Чжэнли — ту самую Batwoman — и ее соавторов. Сторонники этой гипотезы обращают внимание на странности в структуре вирусного генома, прежде всего на сочетание фрагментов летучемышиных и панголиньих вирусов. Кроме того, у Чжэнли и дружественных ей исследователей, занимающихся коронавирусами, в 2015 году вышла статья, в которой они описывали как раз создание гибридных вирусов [31] V. D. Menachery et al. , «A SARS-like cluster of circulating bat coronaviruses shows potential for human emergence», Nat. Med. , vol. 21, no. 12, pp. 1508–1513, Dec. 2015. . Целью работы, как объясняют авторы, было показать, что умеющие рекомбинировать коронавирусы обладают серьезным эпидемическим потенциалом. Обсуждать доводы тех, кто верит и не верит в искусственное происхождение вируса, нет смысла: это заведет нас в дебри молекулярной биологии и генетики, вряд ли интересные далеким от науки читателям. Более того, без специальных знаний невозможно понять, насколько убедительны те или иные аргументы. Если совсем коротко, SARS-CoV-2 не несет в своем геноме изменений, которые не могли бы появиться естественным путем. Окончательным доказательством для сомневающихся стало бы расследование с изучением записей в лабораторных журналах, опросом сотрудников и так далее. Но, в любом случае, какова бы ни была родословная SARS-CoV-2, это никак не влияет на методы лечения и разработку вакцины.