Ирина Якутенко - Вирус, который сломал планету. Почему SARS-CoV-2 такой особенный и что нам с ним делать

Рекомбинацией называют процесс обмена кусками генетической информации. Обычно она происходит между участками с очень сходной последовательностью — например, родительскими хромосомами при образовании половых клеток или двумя близкими вирусами. Когда такие фрагменты оказываются в непосредственной близости, они могут перепутаться, и ферменты, копирующие ДНК или РНК, по ошибке запишут в одну из молекул кусочек последовательности другой. Рекомбинация происходит в живых системах повсеместно: так, именно благодаря ей вы отличаетесь от ваших братьев и сестер больше, чем если бы мы наследовали от родителей генетический материал целыми хромосомами. Многие вирусы тоже активно используют этот механизм для увеличения разнообразия и скорости изменений. Рекомбинация характерна как для ДНК-содержащих вирусов (вроде герпесвирусов), так и для РНК-содержащих, например ретро- (к ним относится, к примеру, ВИЧ), пикорна- (полиомиелит, ящур) и коронавирусов.

В случае SARS-CoV-2 рекомбинация — если она имела место — произошла в последовательности S-белка в районе RBD-фрагмента. Спайк-белки нашего и одного из панголиньих коронавирусов оказались сходны на 97,8 %, а из шести аминокислот {14} 14 Мы внезапно перешли от нуклеотидных последовательностей к аминокислотным, так как некоторые изменения в геномах коронавирусов могут не влиять на последовательность синтезируемых белков. Одна аминокислота кодируется тремя нуклеотидами, причем одну и ту же аминокислоту могут кодировать несколько троек нуклеотидов — их называют кодоны. «Неважные» нуклеотиды — то есть те, которые можно поменять, не влияя на итоговое значение кодона, — находятся в позициях три и иногда два. Мутации по этим позициям не влияют на аминокислотную последовательность белков. RBD-участка отличалась всего одна, причем в позиции, которая не изменяет его конформацию (форму), то есть не влияет на связывание с рецептором ACE2. При этом второго важного для проникновения участка — сайта расщепления фурином — у панголиньих вирусов нет. И это серьезный аргумент против гипотезы о том, что именно панголины были промежуточными хозяевами: если бы это было так, то SARS-CoV-2 унаследовал бы ген S-белка целиком.

В конце июля большая группа биоинформатиков из разных стран опубликовала работу, которая не только объясняет, откуда у мышиного вируса оказался фрагмент S-белка вирусов панголинов, но заодно оценивает, как давно у рукокрылых завелись потенциально опасные для человека коронавирусы [32] M. F. Boni et al. , «Evolutionary origins of the SARS-CoV-2 sarbecovirus lineage responsible for the COVID-19 pandemic», Nat. Microbiol. , Jul. 2020. . Авторы сделали следующее. Хотя коронавирусы чрезвычайно любят рекомбинировать, перекидываться туда-сюда могут не все части генома: одни участки в силу определенных особенностей перепрыгивают от вируса к вирусу куда охотнее, чем другие. Обилие таких склонных к промискуитету геномных фрагментов затрудняет построение глобального эволюционного древа коронавирусов: так как вирусы с разных «веток» все время обмениваются кусками, вместо последовательного ряда изменений ученые видят генетический «винегрет». Авторы новой работы применили хитрый трюк: по характерным признакам они вычислили участки-перебежчики и убрали их из выборки анализируемых коронавирусных геномов. Затем ученые сравнили между собой лишь консервативные фрагменты, которые не перепрыгивали с ветки на ветку, а постепенно менялись с течением времени. Анализируя количество отличий между имеющимися штаммами, исследователи смогли восстановить эволюцию коронавирусов.

В итоге авторы пришли к неожиданному выводу: коронавирусы, давшие начало ветви, которая ведет к SARS-CoV-2, циркулируют в популяции летучих мышей уже примерно от 40 до 70 лет (авторы «вычитали» прыгучие участки тремя разными способами, которые дали сходные, но немного разные временны́е оценки). То есть фрагмент спайк-белка, который хорошо приспособлен к человеческим ACE2-рецепторам, существует в этих вирусах минимум полвека. Другими словами, среди летучемышиных вирусов может быть еще множество вариантов, вполне способных перепрыгнуть на человека. Но чтобы их обнаружить, надо получить множество образцов таких вирусов, а, например, США в апреле прекратили финансировать программу экспедиций в Китай по их добыче [33] D. Lim and B. Ehley, «Fauci says White House told NIH to cancel funding for bat virus study», Politico , 23-Jun-2020. . Впрочем, уже 27 августа американский Национальный институт изучения аллергических и инфекционных заболеваний учредил 11 грантов на создание сети центров по контролю за вновь возникающими инфекционными заболеваниями [34] «NIH establishes Centers for Research in Emerging Infectious Diseases», National Institutes of Health , 27-Aug-2020. . Сумма на первый год составила 17 млн долларов, а всего за пять лет планируется выделить 82 млн.

Что касается того самого шестиаминокислотного фрагмента, то, согласно выводам авторов, он присутствовал у общего предка SARS-CoV-2, RaTG13 и панголиньего вируса, но потом в результате очередной рекомбинации потерялся у ветки, ведущей к RaTG13. То есть его не извлекали из панголиньего вируса и не вставляли специально в какого-то предка SARS-CoV-2 (или он не перепрыгивал туда самостоятельно). Этот фрагмент давно присутствовал в предковых популяциях, но потом часть потомков избавилась от него. Разумеется, это всего лишь теоретическое предположение. Для окончательного доказательства нужно массово выделять коронавирусы из летучих мышей и расшифровывать их геномы. Если нам повезет и какой-нибудь из предковых штаммов еще циркулирует, мы увидим у него этот злосчастный кусок.

Окончательный ответ, откуда же взялся нынешний вредоносный коронавирус, можно было бы получить, найди ученые животное с вирусом, чья последовательность еще ближе к SARS-CoV-2, чем RaTG13. Это может быть летучая мышь или какой-то другой зверь — впрочем, последнее крайне маловероятно. Шанс, что истинного предпоследнего хозяина SARS-CoV-2 обнаружат, есть, но гарантировать, что это точно произойдет, нельзя. Летучих мышей очень много, все пещеры, где они водятся, облазить невозможно. В этой ситуации нет ничего удивительного: например, точно так же обстоят дела с исследованиями динозавров. Очень многое из того, что мы знаем о древних ящерах, — это только гипотезы, пусть и очень убедительные, со множеством косвенных доказательств. И порой новые данные радикально изменяют наши представления об этих существах: например, еще 50 лет назад никто не мог подумать, что у них были перья. А сегодня мы знаем, что огромное количество динозавров покрывала вовсе не чешуя: палеонтологам посчастливилось обнаружить останки с явными следами перьев. Поэтому нельзя исключать, что однажды в какой-нибудь неприметной летучей мышке обнаружат вирус, практически идентичный SARS-CoV-2. Но искать его нужно быстрее: учитывая скорость вирусных мутаций и рекомбинаций, через несколько лет понять, был ли он предком нашего коронавируса, будет затруднительно.