Евгений Иринин - Холестериновый атеросклероз, или Как предупредить инфаркт. Немного о гипотезах старения нашего организма

Наибольшее внимание в работах по атеросклерозу уделено перекисному окислению ЛПНП как основных участников атеросклеротического процесса и как частиц, наиболее подверженных окислению вследствие большого содержания в них полиненасыщенных жирных кислот и низкого содержания в них антиоксидантов.

Каким же образом проявляется модификация ЛПНП? Ранее при рассмотрении рецепторного механизма регулирования уровня ЛПНП мы отмечали, что нативные ЛПНП (не подвергнутые модификации) хорошо узнаются рецепторами ЛПНП различных клеток, взаимодействие которых осуществляет не только доставку холестерина различным клеткам-потребителям, но и его регулирование по принципу обратной связи. Модифицированные ЛПНП уже не распознаются рецепторами, а поэтому их метаболизм посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза (сущность которого мы рассмотрели ранее) нарушается . В этом заключается важнейшее проявление модификации ЛПНП. Очевидно, что такие частицы нуждаются в немедленной элиминации (удалении) из кровотока. Какой же механизм метаболизма ЛПНП приходит в этом случае?

На смену рецепторному механизму приходит механизм метаболизма, связанный с участием клеток иммунной системы, клеток крови, эндотелиальных клеток – метаболизм посредством фагоцитоза . Итак, проследим, какие процессы развиваются после модификации ЛПНП.

Следующим этапом развития атеросклероза сосудов является инфильтрация интимы циркулирующими в крови лейкоцитами-моноцитами. Суть в том, что окисленные ЛПНП хемотаксически привлекают моноциты, и момент установления прочной связи моноцита с клетками эндотелия считается самым ранним этапом своеобразного атеросклеротического воспаления. Напомним здесь, что термин «хемотакис» широко употребляется при рассмотрении иммунологических реакций ( chemo – «кровь», а taxis – «траектория движения»). В нашем случае хемотаксические сигналы посылают модифицированные ЛПНП , ставшие для иммунной системы чужеродными клетками, и сигнализируют моноцитам о необходимости предпринять соответствующие «мероприятия» для утилизации «испорченных» ЛПНП. Моноциты принимают эти сигналы и выполняют следующие «мероприятия»: первое – после недолгого пребывания в крови моноциты мигрируют в ткани, второе – в тканях моноциты преобразуются в макрофаги.

Таким образом, скопившиеся в интиме моноциты превращаются в макрофаги. Модифицированные ЛПНП вследствие «поломки» белка апоВ-100 не распознаются ЛПНП-рецепторами, но зато хорошо распознаются так называемыми скэвенджер-рецепторами (рецепторами-мусорщиками) макрофагов. С помощью этих рецепторов макрофаги поглощают модифицированные ЛПНП, однако их поступление в макрофаги не регулируется рассмотренным выше механизмом обратной связи, а поэтому содержание модифицированных ЛПНП в макрофагах растет прямо пропорционально концентрации ЛПНП в крови. Таким образом, макрофаги поглощают окисленные ЛПНП и складируют их как мусор. Перегруженные липидами макрофаги далее превращаются в пенистые клетки (на гистологической картинке такие образования выглядят как сыр с большими дырками, поэтому и называются пенистыми клетками). Пенистые клетки в последующем подвергаются апоптозу – запрограммированной клеточной смерти (сущность и роль апоптоза в жизни клеток мы рассмотрим в завершающей главе книги). При апоптозе происходит выделение холестерина, возникают его очаговые накопления в интиме артерии, что создает предпосылки для развития липидных пятен, а затем и липидных полосок – предвестников бляшки.

Таков начальный механизм формирования атеросклеротической бляшки. По мере прогрессирования рассмотренного процесса в участках отложения липидов разрастается молодая соединительная ткань, что ведет к образованию фиброзных бляшек, в центре которых формируется липидное ядро. По мере созревания соединительной ткани коллагеновые волокна утолщаются, формируя соединительный каркас бляшки, который отделяет липидное ядро от просвета сосуда («покрышка»). Формируется типичная фиброзная бляшка , выступающая в просвет сосуда и нарушающая в нем кровоток. На ранних стадиях формирования бляшки ее липидное ядро хорошо выражено, а покрышка сравнительно тонкая и поэтому может повреждаться под действием различных факторов. Такие мягкие с эластичной покрышкой бляшки называют нестабильными, или осложненными, бляшками. Они, как правило, мало суживают просвет сосуда, но ассоциируются с высоким риском возникновения повреждений и разрывов фиброзной бляшки и образованием тромба . Суть в том, что контакт тромбоцитов с липидным ядром бляшки при его оголении вызывает активацию тромбоцитов: они начинают приклеиваться к поврежденному участку, что приводит к внезапному тромбозусосуда . Образование пристеночного тромба резко ограничивает кровоток в артерии. В большинстве случае именно в этот период возникают клинические проявления обострения заболевания (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, внезапная смерть).

В других случаях фиброзная покрышка хорошо выражена, плотная и в меньшей степени подвержена повреждению. Такие бляшки называют стабильными. Они нередко значительно выступают в просвет артерии и вызывают гемодинамически значимое ее сужение – оказывают влияние на кровоснабжение сердца. Прогрессирующее развитие бляшки приводит к существенному сужению просвета коронарной артерии и развитию ишемической болезни сердца .

Итак, мы рассмотрели основные стадии формирования атеросклеротической бляшки. Разумеется, что здесь не приведена вся подробная картина взаимодействия различных веществ, участвующих в многоступенчатом процессе формирования бляшки в интиме артерии. Такого рода подробности для читателя, ставящего своей целью не допустить развития атеросклероза, излишни. Однако внимательный читатель должен заметить, что пусковым механизмом всего описанного выше процесса поражения артерии является модификация ЛПНП вследствие их окисления . Возникает вопрос, имеющий непосредственное практическое значение: перекисное окисление ЛПНП является нормальным биологическим процессом, то есть предусмотренным природой явлением, или же является случайным событием в результате действия каких-либо факторов?

В популярной медицинской литературе, как правило, говорится о пагубном действии свободных радикалов и призывают всех бороться с ними с помощью различного рода антиоксидантов. В действительности же вопрос значительно сложнее. Сегодня хорошо установлено, что образование свободных радикалов является одним из механизмов жизнедеятельности клеток и различных процессов. Такое утверждение основывается на том факте, что процессы свободнорадикального окисления протекают в нашем организме в нормальных условиях. Каким образом это можно проверить? Это можно определить путем измерения продуктов , образующихся в результате процесса окисления. Эксперимент свидетельствует, что в организме имеется нормальный физиологический (фоновый) уровень продуктов окисления, что свидетельствует о строгом контроле за процессом окисления со стороны всей иерархической системы регуляции этого процесса.