Андрей Брюховецкий - Прецизионная иммунотерапия рака и других злокачественных опухолей

Костные морфогенетические белки (Bone morphogenetic proteins, BMPs). Костный морфогенетический белок 7 (BMP7) является разветвлением семейства TGF-b, его выделяют обычные стромальные клетки костного мозга. Он выполняет разнообразные функции, в том числе формирование структур эмбрионального паттеринга и органогенеза, а также тканевое перемоделирование и восстановление, в особенности скелетной ткани. Ранее, было показано, что BMP7 индуцирует низкий уровень ERK MAPK/p38 MAPK сигнального соотношения в дремлющих HEp3 (Sosa MS, Avivar-Valderas A, Bragado P et al.,2011). Кроме того, недавно было выявлено, что BMP7 может индуцировать спящее состояние ОСК за счет активации p38 MAPK, р21, и N-myc гена 1, регулируемого ниже по потоку (N-myc downstream-regulated gene1, NDRG 1), способом, зависимым от рецептора 2 BMP (BMPR 2-dependent manner). Нокдаун BMPR2 приводит к ингибированию активации BMP7, и обнаружилось, что BMPR2 экспрессия имеет обратную взаимосвязь с рецидивом канцерогенеза и костным метастазированием (Kobayashi A, Okuda H, Xing F, et al.,2011). По этой причине, представляется возможным существование спящего состояния в раковых клетках, обусловленное и зависимое от BMPR2 и индуцируемое BMP7. Группа Buijs et al. (Buijs J.T., Henriquez N.V., van Overveld P.G. et al.,2007) разработала гипотезу об антагонистической роли, которую играет BMP7 в Smad-опосредованных воздействиях, оказываемых TGF-b, и предположила, что BMP7 может выступать в качестве перспективной мишени для ингибирования локального прогрессирования канцерогенеза и метастазирования ОК в кости. Однако BMP7 также может индуцировать мезенхимно-эпителиальный переход – процесс, доказавший свое критическое значение для прогнозирования прорастания раковых клеток в макро-метастазы. Следовательно, BMP7 способен усиливать рост раковых клеток при прогрессирующих стадиях метастазирования (Na YR, Seok SH, Kim DJ, et al.,2009). Fang et al. в своем исследовании (Fang WT, Fan CC, Li SM, et al., 2014) обнаружили, что снижение экспрессии BMP4 за счет повышенной концентрации SOX2 может способствовать росту раковых клеток. Помимо того, сайленсинг (отключение) SOX2 может выступать в роли посредника для спящего состояния раковых клеток, и этот процесс сопровождается повышением экспрессии BMP4.

Ниша стромальных клеток, происходящих из костного мозга (BM-derived stromal cell niche). Понятие о нише гемопоэтических стволовых клетках (ниша ГСК,) впервые было предложено исследователем Schofield (Schofield R.,1978). Гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) преимущественно располагаются в костном мозге, и ниша ГСК является благодатной почвой для выживания и развития диссеминированных туморогенных клеток. Серьезная работа, проделанная Schiozawa еt al. (Shiozawa Y., Pedersen E.A., Havens A.M., et al.,2011) показала, что ДТК могут быть нацелены на ГСК и смещать их, а также устанавливать пре-метастатическую нишу в пределах этого нового дома. Происходящие из кровеносных сосудов сигналы могут модулировать дремлющий фенотип ДТК в некоторых моделях опухолей. Так, например, оказалось, что протеин-1 васкулярной клеточной адгезии (vascular cell adhesion protein-1, VCAM-1) способен прогнозировать метастатическое прогрессирование за счет своего взаимодействия с интегрином -a4B1, выделяемым в остеокластах (Lu X., Mu E., Wei Y., et al.,2011). Очевидно, что ниша ГСК не только способствует выживанию ДТК, но и может являться опасным элементом для реактивации ДТК. Предполагается, что atRA представлены в изобилии в костном мозге и периваскулярной нише, и могут регулировать процесс обновления ГСК (Ghiaur G, Yegnasubramanian S, Perkins B, et al.,2013). В этой связи, существует единое мнение, что atRA вносят объединенный вклад в состояние покоя раковых клеток с вовлечением TGF-b2 и BMP7 в костном мозге (Linde N., Fluegen G., Aguirre-Ghiso J.A.,2016). Обработка T-HEp3 клеток с применением atRA приводила к индукции повышенной экспрессии NR2F1-RARa-SOX9 сигналирования и TGF-b2, что, в конце концов, заставляло раковые клетки принимать форму состояния покоя (Sosa M.S., Parikh F., Maia A.G., et al.,2015).

Остеобласты и остеокласты в костном мозге могут секретировать многие связанные с внеклеточным матриксом факторы, для того, чтобы управлять состоянием покоя и реактивации метастазирования. Недавно выполненные работы показали, что клетка рака простаты выделяет рецептор аннексина 2, который может соединяться с аннексином 2, выделяемым остеобластами. Кроме того, подобное соединение может индуцировать экспрессию AXL, Sky, и Mer, и в конечном итоге, индуцировать спячку раковых клеток через AXL-GAS6 сигнальный путь. Было доказано, что превращение отдельных единичных ДТК клеток в спящую раковую клетку регулируется AXL-GAS6 сигнальным путем, в то время как раковые клетки, быстро прорастающие в среде костного мозга, могут выделять меньшее количество GAS6 (Shiozawa Y., Pedersen E.A., Patel L.R., et al.,2010; Jung Y., Shiozawa Y., Wang J., et al.,2012; Jung Y., Decker A.M., Wang J., et al.,2016). Однако, группа Cackowski et al. (Cackowski F.C., Eber M.R., Rhee J., et al.,2017) провела дальнейшее изучение Mer тирозин киназы (Mer tyrosine kinase, MERTK), в ДТК рака простаты, и выявила, что нокдаун MERTK индуцирует низкое пропорциональное соотношение ERK MAPK/p38 MAPK, повышенную экспрессию NR2F1 и p27, а также блокировку (арест) G 0-G 1. По сравнению с AXL, у Tyro3 (подсемейство AXL), повышена экспрессия в более пролиферативных раковых клетках первичной опухоли, а высокие концентрации Tyro3 рассматриваются как маркер неблагоприятного прогноза при раке простаты (Taichman R.S., Patel L.R., Bedenis R., et al.,2013). Кроме того, Fra-1, который разделяет 50% корреляционного соотношения ко-экспрессии с AXL, производит высокую долю экспрессии во многих видах рака. Но сверх-экспрессия Fra-1 может непосредственным образом лишать ОСК состояния покоя, тем самым стимулируя химиочувствительность раковых клеток (Lu D., Chen S., Tan X., et al.,2012). Более того, группа Kim et al (Kim J.K., Jung Y., Wang J., et al.,2013) обнаружила, что соединение с остеобластами может вызывать экспрессию TANK-соединительной киназы 1 (TBK 1) в ДТК, что ингибирует mTOR и, в конечном итоге, приводит к блокировке клеточного цикла.

Эксперименты in vivo позволили выявить, что дремлющие раковые клетки обычно располагаются вблизи от периваскулярной ниши. Помимо того, низкие концентрации POSTN и TGF-b1 могут способствовать тому, чтобы ДТК оставались в дремлющем состоянии (Ghajar C.M., Peinado H., Mori H. et al.,2013). Предположительно, мезенхимные стволовые/стромальные клетки (МСК) вначале сталкиваются с ДТК в пределах костного мозга, так как они анатомически расположены в аблюминальной поверхности центральной сосудистой сети (Corselli M., Chin C.J., Parekh C., et al.,2013). Работы, выполненные группой Bliss et al (Bliss S.A., Sinha G., Sandiford O.A., et al.,2016) показали, что ДТК могут приказывать МСК выпускать экзосомы, наделенные какими-либо конкретными микроРНК (miRNAs), такими, как miR222/223 и miR23b, что приводит к цикличной спячке некоторых ДТК (Ono M., Kosala N., Tominaga N., et al.,2014). Любопытен факт, что каннибализм МСК в костном мозге с недавних пор может представлять собой уникальных механизм, поддерживающий и сохраняющий спящее состояние раковых клеток, используя переход ингибиторных микроРНК клеточного цикла через щелевые контакты и/или экзосомы (Lim P.K., Bliss S.A., Patel S.A., et al.,2011; Bartosh T.J., Ullah M., Zeitouni S., et al.,2016). Следовательно, МСК могут быть перспективным «инструментом» модулирования спящего состояния раковых клеток внутри костного мозга.