Андрей Брюховецкий - Прецизионная иммунотерапия рака и других злокачественных опухолей

Гипоксия и состояние покоя раковых клеток. Гипоксия часто происходит в солидных опухолях человека, и её окружающая среда ассоциируется с неблагоприятной выживаемостью и повышенной метастатической активностью, а также отеком опухоли у больных с различными онкопроцессами, включая мультиформную глиобластому, а также раки головы-шеи, простаты, шейки матки, груди, и т. д. (van den Beucken T., Koch E., Chu K., et al.,2014; Hoskin P.J., 2015 Gilkes D.M., 2016). В условиях низких концентраций давления кислорода, раковые клетки обладают предрасположенностью к приобретению инвазивных свойств и распространению в отдаленные участки за счет гипоксии-ассоциированной транскрипционной активации, в том числе гипоксия-индуцируемого фактора (HIF), транскрипционных регуляторов, mTOR комплекса 1, аутофагии, стрессовых реакций эндоплазматического ретикулума, и т. д. (Qiu B., Simon M.C.,2015; Johnson R.W., Schipani E, Giaccia A.J.,2016). Также, появляется все больше предположений о том, что гипоксия ответственна за терапевтическую сопротивляемость как к химиотерапии, так и лучевой терапии, поскольку в подобной микросреде раковые клетки могут оставаться длительное время в состоянии спячки или блокировки роста. Так, например, белок forkhead box M1 (FOXM1), который появляется в качестве регулятора клеточной окислительно-восстановительной реакции и ответной реакции на облучение, был обнаружен в гораздо меньших концентрациях в дремлющих раковых клетках, чем в пролиферирующих раковых клетках (Eckers J.C., Kalen A.L., Sarsour E.H., et al.,2014). Эти результаты помогают понять базовый механизм, посредством которого раковые клетки входят в состояние покоя или реактивируются за счет гипоксической среды (Bragado P., Sosa M.S., Keely P. et al,2012). Группа A. Msaki et al (Msaki A., Pasto A., Curtarello M., et al.,2016) обнаружила, что HIF-1a в поздних ДТК рака молочной железы производил сильную экспрессию, и ученые предположили, что HIF-1a благоприятствовал усилению туморогенных качеств ДТК. Интересно, что есть сообщения о том, что обусловленная гипоксия может вызывать экспрессию эндогенного LOXL2, а затем стимулировать EMT в спящих MCF-7 клетках, заставляя эти клетки выделять фенотипы, схожие с раковыми стволовыми клетками, и, в конце концов, переходить из спящего состояния к метастатическому прорастанию (Weidenfeld K., Schif-Zuck S., Abu-Tayeh H. et al.,2016). Предположительно, гипоксия индуцирует активность аутофагии в том виде, который обуславливается действием HIF-1a, и данный процесс может приводить к состоянию временной спячки на ранней стадии канцерогенеза или к терапия-индуцируемой микросреде при раке (Zhang H, Bosch-Marce M, Shimoda LA, et al.,2008; Gammon L, Biddle A, Heywood HK, et al.,2013 Gammon L, Mackenzie IC.,2016). Рецептор фактора ингибирования лейкемии (LIF), лиганд LIF, принадлежащий к IL-6 семейству про-воспалительных цитокинов, недавно был признан подавляющим фактором (супрессора) отдаленного метастазирования рака и промоутера дремлющих раковых клеток (Chen D., Sun Y., Wei Y., et al.,2012; Iorns E., Ward T.M., Dean S., et al.,2012; Johnson R.W., Finger E.C., Olcina M.M., et al.,2016). Гипоксия может индуцировать свободный выход из спящего состояния у ДТК в костном мозге, и их ре-активацию посредством снижения экспрессии LIFR: STAT3:SOCS3 сигнального пути (Johnson R.W., Finger E.C., Olcina M.M., et al.,2016). Кроме того, гипоксия может повышать uPAR экспрессию, что запускает диссеминацию раковых клеток, их инвазию, EMT, и исход из состояния покоя с помощью сигнального пути ERK MAPK/p38 MAPK (Gonias S.L., Hu J.,2015).

При другом сценарии, однако, гипоксия, по-видимому, приводит к супрессии инвазии и прогрессирования рака, индуцируя состояние спячки у раковых клеток. Так, например, член 1 А семейства гипоксия-индуцируемого генного домена (hypoxia-inducible gene domain family member 1A, HIGD1 A), может стимулировать выживание и спящее состояние в виде, который независим от действия HIF (Ameri K, Maltepe E.,2015; Ameri K, Jahangiri A, Rajah AM, et al.,2015). Исследования подтвердили, что тяжелая форма гипоксии также может вызывать действие протеин фосфатазы 2А (protein phosphatase 2A, PP2A), которое опосредует ингибирование роста, и PP2A находится в положительной корреляции с экспрессией HIF-1 (Hofstetter C.P., Burkhardt J.K., Shin B.J., et al.,2012). Более того, было показано, как гипоксия повышает экспрессию маркеров спящего состояния, в том числе NR2F1 и DEC2 (Sosa M.S., Parikh F., Maia A.G., et al.,2015). В этой связи, необходимы дальнейшие исследования, чтобы проверить, может ли гипоксия стимулировать или ингибировать спящее состояние ДТК.

Региональное метастазирование в лимфоузлы и отдаленное метастазирование являются двумя основными моделями метастазирования у больных эпителиальным онкогенезом. Помимо того, считается, что метастазы в лимфоузлы представляют собой наиболее распространенное и неблагоприятное явление у больных плоскоклеточной карциномой головы и шеи, что снижает выживаемость на 50% (Arosio AD, Pignataro L, Gaini RM, Garavello W.,2017). Известно, что туморо-индуцируемый лимфатический ангиогенез участвует в росте опухоли и метастазировании, не только в первичном участке, но и в лимфоузлах, и отдаленных участках (Achen M.G., Stacker S.A., 2008; Sleeman J.P., Thiele W., 2009). Группа Beasley et al (Beasley N.J., Prevo R., Banerji S., et al.,2002) представила данные о том, что активное лимфатическое формирование происходило в более инвазивных опухолях, а высокая концентрация внутри-туморальных лимфатических сосудов существенным образом соотносилась с метастазированием шейных лимфоузлов. Аналогично этому, отмечается, что опухолевый лимфатический ангиогенез инициирует лимфатическое метастазирование (Okada Y., 2010). Значительный объем полученных данных позволяет сделать вывод о том, что туморогенные клетки, проникшие и укрывающиеся в костном мозге больных раком груди и раком головы-шеи, сохранялись в состоянии покоя (Schlimok G., Funke I., Hozmann B. et al.,1987). Несмотря на наличие очевидных различий в биологии между этими двумя видами раковых клеток, схожие показатели микро-метастазирования (30%-40%) были выявлены в костном мозге больных раком груди и плоскоклеточной карциномой головы и шеи. Соответственно, возникает резонный вопрос о вероятности существования некоторых дремлющих раковых клеток, заселяющих лимфоузлы больных раком, которые могут быть ответственны за лимфатический ангиогенез, метастазирование лимфоузлов, и даже за отдаленное метастазирование. Кроме того, наличие скрытых (латентных) лимфоузлов при раке может также объясняться подобным развитием событий.

Мобилизация дендритных клеток костного мозга (ДККМ) и их рекрутинговое направление в метастатические ниши, осуществляемое факторами опухоли, представляют собой потенциальные механизмы метастазирования в лимфоузлы и тумороиндуцированного лимфатического ангиогенеза, которые можно заметить при клиническом наблюдении после периодов спячки. Например, VEGF-A (фактор роста сосудистого эндотелия-А) не просто напрямую мобилизует ДККМ, но и косвенно рекрутирует их в метастатические участки через индукцию экспрессии провоспалительных цитокинов S100A8 и S100A9. Кроме того, этот процесс, в свою очередь, вызывает экспрессию белков сыворотки амилоида А (Hiratsuka S, Watanabe A, Sakurai Y, et al.,2008; Achyut BR, Shankar A, Iskander A.S. et al.,2015). Факторы VEGF-C и VEGF-D являются еще двумя членами семейства VEGF, которые также инициируют пролиферацию локальных лимфатических сосудов. Подобный тумороиндуцируемый лимфатический ангиогенез затем может быть вызван внутри- или перитуморально, даже на расстоянии, используя отдаленные дренирующие лимфатические системы (Sleeman J., Schmid A., Thiele W., 2009). Однако остается неочевидным, могут ли опухолевые факторы, приводить к реактивации дремлющих раковых клеток в лимфоузлах раковых больных.