Андрей Брюховецкий - Прецизионная иммунотерапия рака и других злокачественных опухолей

Лимфоузлы часто насыщены воспалительной микросредой по причине их анатомического расположения, и недавний доклад группы De Cock et al (De Cock J.M., Shibue T., Dongre A. et al.,2017) объяснил потенциальное воздействие воспаления на спящие ДТК. Ученые заметили, что выход из спящего состояния ОК обусловлен Zeb 1, который является ключевым регулятором EMT, так что существует большая вероятность того, что другие воспалительные стимулы могут схожим образом способствовать выходу из дремлющего состояния.

ОСК также могут способствовать туморо-индуцируемому лимфатическому ангиогенезу с помощью прямой трансдифференциации в лимфатические эндотелиальные клетки и выработки различных лимфатических ангиогенных факторов. Понимание основополагающих механизмов спящего состояния раковых клеток в дренирующих лимфоузлах и отдаленного метастазирования улучшит прогнозирование и выживаемость больных раком и другими ЗНО. Деактивация ДТК в лимфоузлах, инициация спящего состояния с помощью таргетирования опухолевых факторов, представляет собой перспективную нео-адьювантную химиотерапию, которая может стать одним из разделов прецизионной иммунотерапии.

Состояние покоя опухоли и связанные с ним раковые клетки в настоящее время привлекли пристальное внимание ученых онкологов вследствие их свойств, способствующих метастазированию и рецидивам. Работы, обсуждаемые ранее, в основном изучали молекулярные механизмы дремлющих раковых клеток, и предоставили часть каркаса идей, позволяющего понять процесс опухолевой спячки. Раковые клетки, имеющие отношение к состоянию покоя, являются источниками и причиной метастазирования и рецидива, и к ним относятся ДТК, ЦТК, и ОСК. Кроме того, объем собранных доказательств позволяет сделать вывод, что подавляющее большинство из них может входить в состояние сна – временно или постоянно. Удивляет тот факт, что Фторурацил (fluorouracil) – наиболее часто применяемый препарат для лечения рака – оказался фактором, повышающим бремя и груз дремлющих раковых клеток и обогащающий популяцию ОСК, а эти клетки, в свою очередь, имеют отношение к устойчивости к химиотерапии (Kleffel S., Schatton T.,2013; Dai Y., Wang L., Tang J., et al., 2017). Также, было показано, что гормональная терапия стимулирует производство опухолевых стволовых клеток при люминальном раке груди (Sansone P., Ceccarelli C., Berishaj M. et al.,2016). Поэтому, существует необходимость подтверждения воздействия определенных видов лекарственной терапии.

В данной главе обсуждались внутриклеточные, внеклеточные, и происходящие из костного мозга факторы, которые сопричастны с системой регуляции спячки, и суммировался целый ряд потенциальных терапевтических мишеней. Также, обсуждались взаимодействия между раковыми клетками и их нишей. Кроме того, выдвигались предположения относительно ключевого взаимовлияния, происходящего между метастазированием лимфоузлов и состоянием покоя опухоли. Механизмы, лежащие в основе спячки раковых клеток, смогут предложить новый взгляд на сложную биологию рецидивов и метастазов, где будут учитываться важные выводы в отношении клинического лечения онкологических больных – либо искоренять дремлющие раковые клетки, либо оставлять их. Более того, поддержание состояния покоя раковых клеток может быть недостаточно, но оно также необходимо и для подавления их выживания. Так, например, сочетание Src ингибитора и ERK MEK ингибитора рекомендуется для предотвращения рецидива рака груди (El Touny L.H., Vieira A., Mendoza A., Khanna C et al.,2014). Тем не менее, некоторые работы также предлагают пробуждать спящие раковые клетки до состояния клеточного цикла и, в конечном итоге, устранять их в большем количестве. Например, при плоскоклеточном раке головы-шеи, LB1, являющийся ингибитором PP2A, может усиливать цитотоксическую чувствительность к лучевой или химиотерапии в дремлющих раковых клетках посредством их стимулирования от состояния спячки до клеточного цикла (Zhu DW, Yuan YX, Qiao JK, et al.,2015). Нокдаун TBK1 также снижает количество спящих раковых клеток и уменьшать лекарственную устойчивость. Это позволяет идентифицировать важнейших игроков и более восприимчивые молекулы, управляющие покоем раковых клеток и которые, в конце концов, смогут принять форму новейших терапевтических мишеней. В этой связи, представляется перспективным ожидать, что состояние покоя раковых клеток может стать «Троянским конем» терапии рака в целом, и иммунотерапии рака в частности. Однако для этого нужна новая стратегия отечественной онкологии, которая будет учитывать последние достижения геномики рака (секвенирование генома и транскриптомику), опираться на современные протеомные и метаболомные исследования ОК и теоретические концепции раковой стволовой клетки, теорию дермантных ОК и другие теории канцерогенеза.

В этой главе монографии будет целесообразно и необходимо напомнить о современных научных взглядах на устройство иммунной системы и существующих представлениях об основных клеточных и гуморальных звеньях иммунной системы у человека, а также обсудить роль и значение этих звеньев иммунитета в защите от возникновения злокачественных опухолей и рака в организме человека. Эти традиционные представления об устройстве и фундаментальных звеньях иммунной системы человека очень важны для дальнейшего понимания предлагаемых нами клеточных и гуморальных изменений и инноваций, которые мы планируем внести в иммунную систему онкологического пациента для повышения её противоопухолевой функции. Поэтому мы напомним, уже известные и вроде бы очень понятные, но в то же время такие сложные научные понятия как «врожденный» и «приобретенный» иммунитет человека. Также необходимо поговорить о существующих подсистемах врожденного и приобретенного иммунитета человека и оценить их возможности и ресурсы в формировании противоопухолевой защиты здоровых клеток органов и тканей организма человека в свете накопленных данных за последнее десятилетие.

Очевидно, что на протяжении многих миллионов лет существования жизни на Земле природа и эволюция создавала сложную, но достаточно надежную систему защиты млекопитающих и человека, получившую название иммунной системы (Галактионов В. Г., 1998; H.Schreiber.,2003). Основной задачей этой сложной иммунобиологической системы было и является до настоящего времени создание и поддержание условий для того, чтобы конкретный организм человека не погиб, а смог выжить под воздействием агрессивных и повреждающих экстремальных факторов внешней среды или эндогенных поражающих воздействий (H.Schreiber.,2003, Ахматова Н. К., Киселевский М. В.,2008). Это значит, что под контролем иммунной системы человека находится функционирование почти всех органов и систем организма (Lamb L.S. Jr., Lopez R.D.,2005). Но существуют и определенные иммунопривилегированные органы и ткани, где защитные возможности иммунной системы целенаправленно ограничены: головной и спинной мозг, органы репродукции (яички у мужчин, яичники у женщин, семенники), глаза и т. д. (Малашхия Ю. А.,1986; Чехонин В. П., Гурина О. И., Дмитриева Т. Б.,2007). Создание иммунопривилегированных тканей и органов в организме человека реализовано определенными гемато-тканевыми барьерами, как например, гемато-энцефалический барьер в центральной нервной системе (ЦНС) (Бредбери M., 1983; Малашхия Ю. А.,1986; Чехонин В. П. с соавт,2014), куда доступ гуморальных факторов и большей части эффекторных клеток иммунной системы резко ограничен или полностью запрещен для сохранения видового генотипа, видо- и органоспецифичности тканей этих органных структур организма и их надежного функционирования (Галактионов В. Г., 1998; Феофанова Н. А., Орловская И. А., Козлов В. А., 2009). Однако, это скорее исключение, чем правило. Прежде всего, природе и эволюции было важно, чтобы организм не погибал от инфекционных заболеваний, эпидемий, которые уносили тысячи, а иногда и миллионы жизней людей и которые развивались под влиянием патогенных экзогенных инфекционных возбудителей и вирусов, либо эндогенных, тех, которые населяют организм и относятся к так называемым сапрофитам (H.Schreiber.,2003; Киселевский М.В,2014, Давыдов М. И.,2017).