Е. Карпова - Управление сахарным диабетом: новые возможности

Эффекты адипокинов на регуляцию баланса энергии, чувствительности к инсулину, атеросклеротические процессы, уровень артериального давления, обмен глюкозы и липидов, в настоящее время активно исследуются.

В последние годы большой научно-практический интерес вызывает изучение роли гормонов желудочно-кишечного тракта в регуляции секреции инсулина, а, следовательно, и в регуляции гомеостаза глюкозы в организме человека. Эти гормоны выделяются отдельными клетками желудочно-кишечного тракта, главным образом кишечника. Из них более или менее известна роль глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого-инсулинотропного полипептида (ГИП), которые получили название инкретины.

Инкретины – это гормоны желудочно-кишечного тракта, вырабатываемые в ответ на прием пищи и вызывающие стимуляцию секреции инсулина.

Их действие, приводящее к усилению глюкозозависимой секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы было названо как «инкретиновый эффект».Кстати, «инкретиновый эффект» был впервые описан двумя независимыми исследовательскими группами (McIntyre, Elrick) еще в 1964 году, и трактовался как характеристика действия пептидных гормонов, которые секретируются К- и L – клетками кишечника в ответ на прием пищи. С его помощью можно объяснить механизм стимуляции выработки инсулина в ответ на прием пищи. Необходимо отметить, что наиболее изученным из группы инкретинов в настоящее время является ГПП-1. Он продуцируется специализированными L – клетками тонкого кишечника. Многочисленные экспериментальные работы продемонстрировали, что секреция ГПП-1 определяется качествами пищи, нервными и эндокринными факторами (Рис. 3) Следует отметить, что фоновый уровень ГПП-1 в плазме крови человека находятся в пределах от 5 до 10 пМоль, и повышаются после приема пищи в 10–20 раз. В исследованиях Kieffer Т. Y, 1999, Drucker D.J., 1998, Massimo S.P., 1998, было показано, что ГПП-1 секретируется в ответ на прием смешанной пищи и таких её составляющих, как глюкоза, жирные кислоты и пищевые волокна. Так, прием чистой глюкозы приводит к двухфазному увеличению ГПП-1 в плазме крови. Если же глюкозу вводить внутривенно, тогда увеличение уровня ГПП-1 оказывается минимальным (Hermann С., 1995). Графики демонстрируют изменения глюкозы и инсулина плазмы крови в ответ на пероральный прием и внутривенное введение глюкозы у здоровых людей (Рис. 1).

Рис. 1

Рис. 2

Рис. 3

Двухфазная секреция ГПП-1, вероятно, происходит за счет интеграции гормональных и рефлекторных факторов, которые стимулируют раннее выделение ГПП-1 (10–15 минут), а прямой пищевой контакт с L – клетками стимулирует вторую фазу (30‑60 минут) секреции ГПП-1 (Kieffer T. Y., 1999). Известно, что период жизни биологически активного ГПП-1 меньше, чем 2 минуты. Такой короткий период существования ГПП-1 в плазме обусловлен активностью фермента ДПП- IV (дипептидилпептидаза-IV), который, присутствуя во многих органах и тканях, довольно быстро инактивирует его (Рис. 2). Путь выведения ГПП-1 осуществляется через почки. В этой связи интерес представляют данные, что у пациентов с нарушением функции почек ГПП-1 в плазме крови оказывается повышенным.

Исследования показывают, что инкретины обладают множественными биологическими эффектами в отношении функции различных органов и тканей. Среди них наиболее важные: усиление секреции инсулина, торможение кислотной секреции желудка, увеличение частоты сердечных сокращений, ускорение усвоения глюкозы мышцами, усиление работы почек. ГПП-1, подавляя секрецию глюкагона, ограничивает повышение концентрации глюкозы в крови после приема пищи (Рис. 4).

Установлено, что инкретины способствуют регенерации островковых клеток поджелудочной железы, воздействуя на специфические белковые факторы роста (M. A. Nauck et al., 1997).

Имеются доказательства того, что ГПП-1 действует как вещество, повышающее чувствительность β-клеток к глюкозе. Так, ГПП-1 может способствовать образованию АТФ (аденозинтрифосфорной кислоты) в митохондриях клеточного ядра, что оказывает существенное влияние на энергетический обмен клетки. Важное клиническое значение имеет тот факт, что препараты сульфонилмочевины, которые связываются с АТФ-чувствительными калиевыми каналами и закрывают их, могут выключать зависимость ГПП-1 от глюкозы. Клинически важным является и тот факт, что ГПП-1 не может вызвать развитие выраженного снижения концентрации глюкозы в крови (кроме, возможно, случаев одновременного применения с препаратами сульфонилмочевины).

Рис. 4

Рис. 5

Недавно было показано, что ГПП-1 способен приостанавливать естественную гибель β-клеток. В связи с тем, что нормальное количество β-клеток поддерживается равновесием процессов программированной гибели (апоптоза) и воспроизводства (пролиферации), эти данные представляют огромный интерес. Они открывают возможность использования инкретинов при патологических состояниях, связанных с усиленной гибелью β-клеток поджелудочной железы. Можно предполагать, что ГПП-1 способен стимулировать образование новых β-клеток (неогенез) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и недостаточным количеством функционирующих клеток.

Особый интерес представляют данные, касающиеся изучения секреции инкретинов при сахарном диабете 2-го типа. Toft-Nielsen, изучая секрецию ГПП-1 у больных сахарным диабетом 2-го типа, выявили существенные нарушения обмена этого этерогормона при данном заболевании. При сравнении секреции инсулина в ответ на внутривенную нагрузку или нагрузку глюкозой путём приёма внутрь, при условии одинаковой концентрации глюкозы, оказалось, что превышение секреции инсулина во втором случае у здоровых лиц достоверно выше, чем при сахарном диабете 2-го типа (Nauck, 1986). Говоря о нарушении инкретинового эффекта при сахарном диабете 2-го типа, важно подчеркнуть, что при этом заболевании секреция ГПП-1 снижена на 20–30 % при сохранении в целом его инсулиностимулирующего действия (Рис. 5).

Таким образом, становится совершенно очевидно, что новые данные об инкретинах имеют не только теоретическое, но и практическое значение. Новое и перспективное направление в лечении сахарного диабета 2-го типа основано на использовании инкретинового эффекта. Для этой цели уже созданы новые группы сахароснижающих препаратов, многие пациенты, в том числе и в России, в настоящее время получают терапию, основанную на коррекции инкретиновой системы.