Сиддхартха Мукерджи - Царь всех болезней. Биография рака

Болезнью, стоявшей на ключевом перекрестке онкологии, оказалась еще одна редкая разновидность лейкемии под названием острая промиелоцитарная лейкемия — ОПЛ. Впервые описанная в 1950-х годах как отдельная форма лейкемии у взрослых, эта разновидность рака отличается четкими характеристиками: при ней клетки не только быстро делятся, но еще и застыли в недозрелом развитии. Нормальные лейкоциты, развиваясь в костном мозге, проходят серию стадий созревания, пока не превратятся в полностью функциональные зрелые клетки. Одна из таких промежуточных клеток называется промиелоцитом и представляет собой подростковую форму, практически готовую превратиться в функционально зрелую взрослую клетку. ОПЛ характеризуется злокачественной пролиферацией именно незрелых промиелоцитов. В норме промиелоциты содержат в себе токсические энзимы и гранулы — взрослые клетки выпускают их для уничтожения вирусов, бактерий и паразитов. При промиелоцитарной лейкемии кровь переполнена этими промиелоцитами, несущими свой ядовитый груз. Своенравные, прихотливые, темпераментные, клетки ОПЛ способны в любой момент выбросить ядовитые гранулы в кровь — что приводит к обширным кровотечениям или к септической реакции в организме. Таким образом, патологическое размножение клеток обретает при ОПЛ особенно опасный характер. При большинстве раков мутировавшие клетки отказываются прекратить размножение. При ОПЛ они еще и отказываются взрослеть.

С начала 1970-х годов эта остановка в развитии клеток ОПЛ подталкивала ученых на поиски препарата, который заставил бы эти клетки созревать. На ОПЛ испробовали десятки различных химических веществ, но только ретиноидная кислота — окисленная форма витамина А — дала заметные результаты. Вся беда, однако, состояла в том, что ретиноидная кислота оказалась крайне ненадежным средством. Одна ее порция стимулировала созревание клеток ОПЛ, а вторая не оказывала никакого воздействия. Разочарованные мимолетными проблесками результата, химики и биологи, еще недавно пылающие энтузиазмом, отказались от попыток стимулировать созревание клеток ретиноидной кислотой.

Летом 1985 года из Китая во Францию приехала группа исследователей, занимавшихся лейкемией, чтобы встретиться с Лораном Дего, гематологом парижской больницы Сен-Луи, давно питающим интерес к ОПЛ. Китайская группа, возглавляемая Ван Чжэньи, также лечила пациентов с ОПЛ в больнице Жуйцзинь, крупном городском клиническом центре Шанхая. И Ван, и Дего испробовали стандартные химиотерапевтические средства — лекарства, нацеленные на быстроделящиеся клетки, — с целью добиться у своих пациентов ремиссии, но получили самые нерадостные результаты. Ван и Дего в один голос твердили, что им нужна новая стратегия для борьбы с этим капризным смертельным недугом. Оба все время мысленно возвращались к незрелости клеток ОПЛ и к поискам препарата, который бы заставлял их созревать.

Ван и Дего знали, что ретиноидная кислота существует в виде двух близких молекулярных форм, так называемой цис-ретиноидной и транс-ретиноидной кислоты. По составу обе эти формы одинаковы, однако различаются молекулярной структурой и совершенно по-разному ведут себя в молекулярных реакциях. Цис-ретиноидная кислота и транс-ретиноидная кислота состоят из одних и тех же атомов, выстроенных немного по-разному. Из этих двух форм наиболее интенсивно исследовали цис-ретиноидную кислоту, и именно она давала нестойкий и переменчивый результат. Однако Ван и Дего гадали, не окажется ли транс-ретиноидная кислота настоящим фактором созревания. Быть может, непредсказуемый ответ в старых экспериментах объяснялся тем, что в каждой порции ретиноидной кислоты присутствовало малое и всегда разное количество транс-ретиноидной формы?

Ван, окончивший французский иезуитский колледж в Шанхае, говорил по-французски певуче, с сильным акцентом. Опрокинув все лингвистические и географические барьеры, два гематолога наметили план международного сотрудничества. Ван знал рядом с Шанхаем фармацевтическую фабрику, которая могла выпускать чистую транс-ретиноидную кислоту без примеси цис-ретиноидной. Он собирался испытать лекарство на пациентах с ОПЛ в больнице Жуйцзинь. Группа Дего в Париже должна была присоединиться к ним после первоначальных испытаний в Китае и проверить стратегию на французских пациентах с ОПЛ.

В 1986 году Ван начал испытания с двадцатью четырьмя пациентами. У двадцати трех из них наблюдался поразительный результат. Лейкемические промиелоциты в крови больных претерпели стремительное созревание, превратившись в лейкоциты. «Ядро увеличивается, — писал Ван, — в цитоплазме наблюдается меньше первичных гранул. На четвертый день культивирования клетки образуют миелоциты, содержащие типичные, или вторичные, гранулы… показатель развития полностью зрелых миелоцитов».

Затем события приняли неожиданный оборот: достигнув зрелости, раковые клетки принялись умирать. У некоторых пациентов дифференциация и смерть развивались так бурно, что костный мозг сперва переполнялся созревающими миелоцитами, а затем на протяжении нескольких недель медленно пустел по мере того, как раковые клетки постепенно созревали и запускали программу ускоренной клеточной гибели. Резкое созревание раковых клеток приводило к краткосрочным нарушениям метаболизма, которые удавалось регулировать медикаментозным путем, но, помимо этого, единственным побочным эффектом транс-ретиноидной кислоты было пересыхание во рту да изредка сыпь. Ремиссии, полученные при помощи ретиноидной кислоты, длились недели, а часто и месяцы.

Как правило, через три-четыре месяца после лечения ретиноидной кислотой острая промиелоцитарная лейкемия все же возвращалась. Тогда парижская и шанхайская группы попробовали сочетание стандартных химиотерапевтических препаратов и ретиноидной кислоты — коктейль из старого и нового лекарства, — и ремиссии продлевались еще на несколько месяцев. У двух третей пациентов ремиссии начали растягиваться на год, потом на пять лет. В 1993 году Ван и Дего пришли к выводу, что семьдесят пять процентов пациентов, проходивших лечение сочетанием транс-ретиноидной кислоты и стандартной химиотерапии, достигли пожизненной ремиссии — процент, неслыханный в истории лечения ОПЛ.

Биологам потребовалось еще десять лет для объяснения поразительных шанхайских результатов на молекулярном уровне. Путь к разгадке указала элегантная работа Джанет Роули, цитолога из Чикаго. В 1984 году Роули определила уникальную транслокацию в хромосомах клеток ОПЛ — фрагмент гена из пятнадцатой хромосомы сливался с фрагментом гена из семнадцатой. В результате получался активированный «химерный» онкоген, вызывающий активное деление промиелоцитов и блокирующий их созревание, что и создавало симптоматику ОПЛ.