Сиддхартха Мукерджи - Царь всех болезней. Биография рака

Через четыре года после начала клинических испытаний Вана в Шанхае, в 1990 году, независимые группы исследователей из Франции, Италии и США сумели выделить виновный онкоген. Они обнаружили, что он кодирует белок, который плотно связывается с транс-ретиноидной кислотой. Это связывание немедленно гасит подаваемые онкогеном сигналы в клетках ОПЛ, что и объясняет стремительные и стойкие ремиссии, достигнутые в Шанхае.

Шанхайское открытие потрясало воображение: транс-ретиноидная кислота являла собой воплощение давней мечты молекулярной онкологии — лекарство, воздействующее на конкретный онкоген. Однако эта мечта ожила задом-наперед: Ван и Дего сперва наткнулись на транс-ретиноидную кислоту в результате вдохновенной догадки, а уже потом обнаружили, что молекула воздействует непосредственно на онкоген.

Возможно ли проделать этот путь в другую сторону — начать с онкогена и прийти к лекарству? Роберт Вайнберг в своей бостонской лаборатории уже отправился в это странствие, хотя сам и не подозревал об этом.

В начале 1980-х годов лаборатория Вайнберга усовершенствовала методику выделения вызывающих рак генов непосредственно из раковой клетки. При помощи этой методики ученым удалось выделить десятки новых онкогенов. В 1982 году бомбейский исследователь по имени Лакшми Чаран Падхи, занимавшийся в лаборатории Вайнберга последиссертационной научной работой, сообщил, что выделил еще один онкоген из крысиной опухоли под названием нейробластома. Вайнберг окрестил ген neu в честь типа рака, из которого этот ген был получен.

Neu добавили в растущий список онкогенов, однако он выделялся из общего ряда. Все клетки окружены тонкой мембраной, состоящей из липидов и белков. Эта мембрана, точно маслянистая пленка, препятствует проникновению в клетку многих лекарств. Продукты большинства обнаруженных до сих пор онкогенов — таких как ras и myc — находятся внутри клетки (так, белок ras крепится к клеточной мембране, но изнутри), что делает их недоступными для лекарств, которые не в силах проникнуть через мембрану. Но продукт гена neu относился к иному типу белков. Он не прятался в глубине клетки, а проходил через мембрану, причем так, что большой фрагмент его торчал наружу, доступный любому лекарству.

У Лакшми Чарана Падхи как раз имелось «лекарство», которое можно было бы проверить. В 1981 году, выделяя ген neu , он создал антитела, связывающие новый белок neu. Антитела — это молекулы, разработанные так, чтобы связываться с другими молекулами. Порой это связывание способно заблокировать и вывести из строя связанный белок. Однако антитела не способны проникать через клеточную мембрану, а могут связываться лишь с торчащими наружу белками. Поэтому neu с его-то заманчиво торчащей из мембраны длинной молекулярной «ногой» являл собой идеальную мишень. Падхи потребовалось бы всего полдня на то, чтобы добавить антитела к neu к клеткам нейробластомы и проверить, не произойдет ли связывания. «За ночь эксперимент можно было провести! — впоследствии сокрушался Вайнберг. — Я готов сам себя выпороть. Будь я внимательнее и сосредоточеннее, не зациклись я на одной-единственной идее, которую вынашивал в то время, я бы сообразил!»

Несмотря на целый шлейф соблазнительных наводок, Падхи и Вайнберг так и не додумались провести этот эксперимент. Шли день за днем. Погруженный в себя, нелюдимый Падхи сновал по лаборатории в мятом халате, держа свои эксперименты в тайне и не рассказывая о них коллегам. Его открытие опубликовали в престижном научном журнале, однако мало кто из ученых обратил внимание на то, что Падхи, вполне возможно, наткнулся на потенциальное лекарство от рака — сведения об антителах к neu были закопаны в путаной схеме посредине статьи. Даже Вайнберг, захваченный головокружительной погоней за новыми онкогенами и поглощенный фундаментальной биологией раковой клетки, попросту забыл про эксперимент с neu [40] В 1986 году Джеффри Дребин и Марк Грин продемонстрировали, что обработка раковых клеток антителами к neu останавливает рост этих клеток. Однако никто из ученых не заметил перспективы превращения этих антител в лекарство от рака у людей. .

Вайнберг получил онкоген и препарат, потенциально блокирующий действие этого онкогена, однако эта пара так и не встретилась — ни в клетках, ни в телах людей. В активно делящихся в лабораторных инкубаторах клетках нейробластомы ген neu неистовствовал, как и прежде, — однонаправленный, маньяческий и на первый взгляд непобедимый, и его молекулярная «нога» покачивалась над поверхностью плазматической мембраны, выставленная наружу и уязвимая, как знаменитая ахиллесова пята.

Вайнберг и думать забыл о тех возможностях, что открывал neu для медицины, но онкогены по сути своей таковы, что о них не очень-то легко позабыть. В книге «Незримые города» Итало Кальвино описывает выдуманный город, в котором все отношения между жителями того или иного дома обозначены разноцветными бечевками, натянутыми между этими домами. По мере того как город растет и развивается, лабиринт нитей становится все гуще, так что отдельные дома уже и не разглядеть, город превращается в паутину переплетенных разноцветных нитей.

Если бы нарисовать схему взаимоотношений между генами нормальных клеток человека, то протоонкогены и гены-супрессоры опухолей, такие как ras, myc, neu и Rb, оказались бы в центральных узлах такого клеточного города, а от них во все стороны тянулись бы пучки разноцветных нитей. Протоонкогены и гены-супрессоры опухолей — это молекулярные стержни клетки, привратники ее деления, а процесс деления занимает в нашей физиологии настолько центральное место, что гены и сигнальные пути, координирующие этот процесс, пересекаются практически с каждым аспектом нашей биологии. В лаборатории это называют правилом шести шагов до рака: задай любой биологический вопрос, пусть даже о чем-то совершенно другом — например, отчего замирает сердце, или почему червяки стареют, или как птицы выучивают свои песни, — и шести генетических ступеней не пройдет, как закончишь связью с протоонкогеном или геном-супрессором опухолей.