Сиддхартха Мукерджи - Царь всех болезней. Биография рака

Неудивительно, что едва лаборатория Вайнберга забыла о гене neu, как он вынырнул в другом месте. Летом 1984 года группа исследователей, сотрудничавших с Вайнбергом, обнаружила человеческий гомолог neu. Отметив его сходство с другим обнаруженным недавно геном, модулирующим рост — геном человеческого рецептора эпидермального фактора роста (HER), — исследователи назвали новый ген Her-2.

Как ген ни назови, он остается тем же геном. И все же в истории neu произошел неуловимый, но принципиальный сдвиг. Ген Вайнберга открыли в академической лаборатории. Вайнберг уделял основное внимание исследованию молекулярных механизмов действия онкогена neu. А вот Her-2 , напротив, получили на кампусе фармацевтической компании «Генинтех». Место получения — а соответственно и цели исследования — кардинально изменило судьбу этого гена. Для Вайнберга neu олицетворял путь к пониманию фундаментальных основ биологии нейробластомы. Для «Генинтех» Her-2 олицетворял путь к разработке нового лекарства.

Расположенная на южной окраине Сан-Франциско, между могучими лабораториями Стэнфорда, Калифорнийского университета и Университета Беркли и быстро развивающимися технологическими компаниями Кремниевой долины, фирма «Генинтех» — сокращение от «генно-инженерных технологий» — была порождена идеей, исполненной глубокого символизма. В конце 1970-х годов исследователи из Стэнфорда и Калифорнийского университета изобрели методику под названием «рекомбинантная ДНК». Эта методика позволяет совершать невообразимые прежде манипуляции генами, например, переносить их от организма к организму, внедрить бактерии ген коровы или синтезировать людской белок в клетках собаки; расщеплять гены на фрагменты, образуя новые гены; создавать новые, не существующие в природе белки. Компания «Генинтех» задумывалась для того, чтобы поднять эту технологию на фармацевтический уровень создания современных лекарств. Основанная в 1976 году, компания выкупила у Калифорнийского университета лицензию на методику рекомбинантной ДНК и начала охоту за самыми современными лекарствами.

В простых концептуальных терминах «лекарство» — это любое вещество, способное оказывать воздействие на физиологию животных. Лекарства могут быть простыми молекулами (например, вода и соль при определенных условиях служат сильнодействующими фармакологическими агентами) или сложными многосоставными веществами — природными соединениями (пенициллин) или искусственно синтезированными (аметоптерин). Одними из самых сложных лекарств в медицине являются белки — молекулы, синтезированные клетками и способные оказывать разнообразное воздействие на физиологию человека. Инсулин, вырабатываемый клетками поджелудочной железы, регулирует уровень сахара в крови и используется для контроля диабета. Гормон роста, производимый клетками гипофиза, стимулирует рост, ускоряя метаболизм в клетках мышц и костей.

До создания компании «Генинтех» производство лекарственных белков, при всей их признанной пользе, было делом чрезвычайно сложным. К примеру, внутренности коров и свиней перемалывали в жидкую кашицу, из которой потом экстрагировали нужный белок, получая один килограмм инсулина из шестнадцати тонн перемолотой поджелудочной железы. Гормон роста, которым лечили карликовость, получали из гипофизов, вырезанных у трупов. На получение лекарств для свертывания крови, которыми лечили кровотечения, шли тысячи литров человеческой крови.

Технологии, основанные на получении рекомбинантной ДНК, позволили «Генинтеху» синтезировать человеческие белки de novo : не экстрагировать их из органов животных и человека, а «встраивать» человеческий ген, например, в бактерию и использовать бактериальные клетки как биореактор для производства огромных количеств этого белка. Это была революционная технология. В 1982 году компания «Генинтех» выпустила первый «рекомбинантный» человеческий инсулин; в 1984 году началось производство факторов свертывания крови для борьбы с кровотечениями у больных гемофилией; в 1985-м создали рекомбинантную версию гормона роста человека, — и все при помощи встраивания человеческих генов в бактериальные клетки или клетки животных.

Правда, к концу 1980-х годов, после столь поразительного старта, компания исчерпала список существующих лекарств массового производства, для которых требовалась эта технология. В конце концов первые победы стали результатом процесса, а не продукта: компания открыла радикально новый способ производить старые лекарства. И вот теперь ученые «Генинтеха» взялись за изобретение совершенно новых лекарств: им требовалось сменить стратегию, найти для своих лекарств новые мишени — клеточные белки, которые играют критическую роль в физиологии того или иного заболевания и, в свою очередь, могут включаться или выключаться белками, производимыми при помощи рекомбинантной ДНК.

В рамках этой программы «поиска цели» немецкий ученый Аксель Ульрих, сотрудник «Генинтеха», заново открыл ген Вайнберга — Her-2/neu , онкоген, торчащий из мембраны клетки [42] На самом деле Ульрих нашел человеческий гомолог мышиного гена neu. Две другие группы исследователей независимо обнаружили тот же ген. . Обнаружив этот ген, компания «Генинтех» не знала, что с ним делать. Лекарства, успешно синтезируемые компанией, были разработаны для лечения болезней, при которых нужный белок или сигнал в организме отсутствовал или его было слишком мало — инсулин при диабете, факторы свертывания при гемофилии, гормон роста при карликовости. С онкогеном же картина была ровно противоположная — не отсутствие нужного сигнала, а, напротив, его переизбыток. В «Генинтехе» умели производить недостающие белки в бактериальных клетках, но теперь предстояло научиться инактивировать гиперактивный белок в клетках человека.

Летом 1986 года, пока в «Генинтехе» размышляли, как бы инактивировать онкогены, Ульрих провел семинар в Калифорнийском университете Лос-Анджелеса. Бурлящий энергией оратор, яркий и колоритный, облаченный в строгий темный костюм, он обрушил на слушателей невероятную историю выделения Her-2 и случайного сходства этого открытия с открытием Вайнберга. Однако слушатели не поняли главного. «Генинтех» — компания по производству лекарств. При чем же тут лекарства?

В тот день на семинаре Ульриха присутствовал и Дэннис Сламон, онколог из Калифорнийского университета Лос-Анджелеса. Он родился в семье шахтера из Аппалачей, окончил медицинскую школу Чикагского университета, а в Лос-Анджелесе проходил практику по онкологии. Он воплощал в себе удивительное сочетание мягкости и упорства — недаром один журналист метко окрестил его «бархатным молотом». В самом начале своей академической карьеры он проникся, как сам говорил, «смертельной решимостью» научиться лечить рак, однако до сих пор из этой решимости толком ничего не вышло. В Чикаго Сламон провел ряд изящных исследований вируса HTLV-1 — одиночного ретровируса, в редких случаях способного вызывать лейкемию человека. Сламон знал, что, убивая вирус, с раком не покончишь. Ему требовался метод убивать онкогены.