Шарон Моалем - Властелин ДНК. Как гены меняют нашу жизнь, а наша жизнь – гены

Обычно первый вопрос, который я слышу от родителей ребенка с генетическими отклонениями, звучит так: «Доктор, а это не может быть от того, что мы что-то делали не так?» В подобных ситуациях я считаю своим долгом как можно быстрее избавить родителей от ничем не оправданного чувства вины и стараюсь вывести разговор в другое русло – обсуждать медицинские факты, установленные и проверенные наукой.

Но для этого нужно понимать, что происходит. В случае же Итана, по крайней мере на первом этапе, я ничего не понимал.

Одно из первых моих предположений было таково: у Итана врожденная гиперплазия коры надпочечников, сокращенно ВГКН. Это такая группа генетических заболеваний (вызванных несколькими генами), из‑за которой люди женского пола внешне выглядят, как мужчины. Люди с ВГКН страдают от недостаточного количества стероидного гормона кортизола. Когда нехватка становится ощутима, кора надпочечников вырабатывает больше гормона. Проблема в том, что заодно увеличивается и производство половых гормонов.

В некоторых случаях ВГКН мутация в гене CYP21A вызывает у девочек и молодых женщин появление большого количества угрей, избытка волос на теле и увеличение размеров клитора. Последний порой сразу после рождения вообще похож на пенис. В общем, ВГКН – самая частая причина неоднозначного строения гениталий, и из‑за нее у девочек проявляются отдельные черты мужского пола.

Вызванный таким мутантным геном избыток андрогена еще и влияет на циклы овуляций, в результате чего часть таких женщин не может забеременеть. Примерно одна из 30 евреек-ашкинази и одна из 50 латиноамериканок (у остальных этносов соотношение меньше, но ненамного) несут в своем геноме гены, способные вызвать ВГКН, и даже не подозревают об этом. Чтобы такое выяснить, не надо делать генетических тестов. Существует несложный анализ крови, способный выявить эту форму ВГКН, однако его делают далеко не всем. В результате сотни женщин тратят – совершенно напрасно! – многие годы и огромные суммы денег на лечение бесплодия, а потом выясняется, что дело совсем не в нем, а в наследственном заболевании, которое лечится приемом дексаметазона.

Ну а с Итаном-то что? Не мог ли его случай быть просто очень выраженным ВГКН? После короткого обсуждения наша команда врачей вычеркнула эту причину из списка возможных. Мутации, вызывающие ВГКН, влияют на вирилизацию девочек, то есть при рождении они порой выглядят совсем как мальчики. Однако при этом никогда не формируются тестикулы. А вот осмотр и ультразвук легко и быстро показали, что у Итана в этом смысле все хорошо, и вполне развитые тестикулы, как и положено для мальчика, представлены в нужном количестве.

Есть еще пара очень редких отклонений, способных вызывать инверсию пола, но симптомы ни одного из них и близко не походили на случай Итана. Так, постепенно двигаясь от более вероятного к менее вероятному, мы вычеркнули все пункты из списка возможных причин того, что происходило с Итаном.

В итоге мы пришли к идее, блестяще сформулированной знаменитым героем Конан Дойла Шерлоком Холмсом: «Отбросьте все невозможное; то, что останется, и будет ответом, каким бы невероятным он ни казался». Мы так и сделали: исключали все невозможные варианты, но то, что осталось, показалось нам столь невероятным, что потребовалось немало времени, прежде чем мы признали, что это, видимо, и есть правда.

Возможно, мы вообще всегда неправильно понимали сущность пола?

Многие годы ученые были абсолютно уверены, что вне зависимости от того, мужского или женского пола ребенок по хромосомам, развитие начинается одинаково. Если присутствует Y‑хромосома или хотя бы ее кусочек, потом развитие поворачивает на путь формирования мужского пола. В противном же случае все происходит без изменений и пол становится женским.

Но вот с Итаном, как мы сами только что видели, все обстояло совсем не так. Поэтому нам пришлось предположить, что тут базовые представления генетики неверны.

Первые исследования кариотипа, совокупности признаков (число, размеры, форма и т. д.) полного набора хромосом, походили на первые снимки, полученные из космоса со спутников-шпионов. Много шума в сигнале и очень небольшое разрешение. По сути, ученые издалека взглянули на плотно упакованный геном.

Однако уже не одно десятилетие такое тестирование позволяет определить, не произошла ли потеря значительных участков плечей хромосом. {146} 146 Как у стрелок часов, одно плечо (его называют «p») короче, второе – длиннее (его называют «q»). У каждой хромосомы уникальный узор из полос, благодаря чему они выглядят, как штрих-код. И именно по этому узору цитогенетики определяют состояние и целостность наших хромосом. Это в чем-то похоже на покупку энциклопедии в букинистическом магазине. Вы просто подходите к полке и по номерам сверяете, все ли тома на месте, не заглядывая внутрь каждого. То же самое было и с первым кариотипированием. Мы просто быстренько посмотрели, все ли 46 хромосом на месте. Предполагая при этом, что и все «странички в томах» тоже на месте. А уж про «текст» генов, на них записанный, мы и вовсе ничего не знали.

За последние годы разрешение, с которым мы можем смотреть и изучать свой геном, выросло феноменальным образом. Следующий по точности метод исследования генома называется сравнительной геномной гибридизацией на ДНК-микрочипах: по сути, мы просто разбираем ДНК человека на малюсенькие кусочки и смешиваем с известным по составу образцом. Таким образом мы можем, сравнивая наш образец с известным, понять, есть ли потерянные или, наоборот, удвоенные кусочки. В принципе, это дает тот же результат, что и кариотипирование, только на гораздо большем уровне детализации. {147} 147 В отличие от кариотипирования, при сравнительной геномной гибридизации мы не можем заметить, когда фрагмент переносится с одной хромосомы на другую или происходит инверсия. Как если бы в энциклопедии статья вдруг оказалась в неправильном томе. Для генома это может быть очень значимым событием, но на гибридизационном чипе мы ничего не увидим.

Однако если вам нужна еще более точная информация, вплоть до каждой буковки генома, тогда необходимо делать секвенирование ДНК. Так вы сможете очень детально посмотреть на хромосомы. Станут заметны даже мельчайшие замены, будут известны все те шесть миллиардов нуклеотидов – аденозины, тимины, цитозины и гуанины, – из которых и состоит геном.

Исследуя геном Итана, мы в результате такой процедуры нашли то, чего вовсе не ожидали. У него оказалась дупликация гена SOX3, расположенного на Х‑хромосоме. У девочек две Х‑хромосомы и, соответственно, две копии SOX3. Однако в ходе развития в каждой клетке одна из Х‑хромосом, выбранная случайно, блокируется и «замолкает». Дупликация Итана при этом интереснейшим образом давала возможность получить две одновременно работающие копии SOX3 , экспрессируемые с одной и той же хромосомы. Помните, как в одной из глав ранее мы обсуждали дозы генов? В случае Меган дело было в наличии нескольких копий гена, определяющих метаболизм кодеина. Дополнительные копии генов могут очень сильно менять количество производимых на их основе белков. Для Меган это привело к фатальной передозировке лекарства. Для Итана дополнительная копия SOX3 тоже сыграла важную роль. Последовательность этого гена на 90 % совпадает с последовательностью SRY, а это – тот самый небольшой кусочек Y‑хромосомы, играющий ключевую роль в определении пола у мальчиков. Сходство столь велико, что логично предположить: SOX3 является генетическим пращуром SRY. Разница в основном заключается лишь в том, что SRY находится на Y‑хромосоме, а SOX3 – на Х‑хромосоме.