Коллектив авторов - Хроническая алкогольная интоксикация

Условные обозначения:

Показана часть липидов верхней половины бислоя. Тяжелые атомы обозначены серым цветом, атомы водорода – светло-серым, кислород – темным цветом. Верхние молекулы этанола (№ 1–4) находятся в зоне преимущественного связывания, ниже которого расположен интерфазный слой мембран, содержащий протоноакцепторы. Нижняя молекула этанола (молекула № 5) вызывает дефект упорядоченности алкильных «хвостов» липидных молекул.

Оказалось, что образование водородных связей в наибольшей степени происходит на уровне интерфазного слоя липидной мембраны, в котором имеется большое количество функциональных групп – протоноакцепторов (эфирных и карбоксильных), способных фиксировать ионы водорода, т. е. там, где расположены функционально важные полярные головки фосфолипидов (см. верхнюю часть рис. 2). В мембранах непьющих людей между этими головками существует «пояс» межмолекулярных связей, образованный молекулами водорода и воды, который обеспечивает каркас липидных головок. Постоянное присутствие этанола в плазме крови на уровне 1‰, в первую очередь, разрушает этот молекулярный «пояс» и является центральным эффектом этанола, разупорядочивающего структуру липидной мембраны. Увеличение концентрации этанола в плазме крови до 2 % и более вытесняет оставшиеся молекулы связанной с липидами воды и изменяет их гидратную оболочку. Это приводит к нарушению композиции биологических мембран клеток. Длительная алкоголизация приводит к насыщению мембран спиртом и к изменению конформаций жирнокислотных цепочек липидов, что сопровождается структурными дефектами гидрофобной части мембран клеток.

Представленный процесс является элементом физико-химического механизма адаптации организма человека, возникающей при хронической интоксикации этиловым алкоголем.

В контексте рассматриваемой проблемы нарушение гидратной оболочки липидной части мембран клеток приводит к двум клиническим последствиям:

– сдвигу водных секторов между вне– и внутриклеточным пространством и развитию дисгидрии, порой жизнеопасной;

– изменению чувствительности рецепторов к лекарственным препаратам.

Специфику дегидратации при ААС необходимо учитывать при проведении инфузионной терапии, а изменение фармакодинамики лекарственных веществ – в проведении медикаментозной терапии таких больных.

В мембранах клеток рецепторы и ферментные комплексы фиксированы липидами, как якорями. Если белки не закреплены в мембране, то они «плавают» в ее липидном бислое, как льдинки в воде. В результате постоянного присутствия этанола некоторые из них «тонут» и становятся неспособными взаимодействовать со своими эндогенными лигандами (или лекарственными препаратами).

В мембранотоксическом действии этанола есть еще одна особенность, затрагивающая деятельность клеток всех типов. Липидный слой плазматических мембран представлен гликолипидами, холестерином и фосфолипидами. Последних – большинство, и они играют наиболее важную роль в обмене веществ в нейронах, глие, гепатоцитах, миокардиоцитах и других клетках. В состав фосфолипидов входят фосфатидилхолин (лецитин), фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозит, сфигномиелин и другие вещества, которые при ферментативном распаде образуют ряд важнейших биологически активных соединений или их предшественников. Например, из фосфатидилинозита образуются два вторичных посредника, инозитол-3-фосфат и диацилглицерин, необходимые для передачи медиаторных, гормональных и других информационных сигналов клеткам. Фосфатидилхолин (лецитин) служит предшественником синтеза холина, ацетилированная форма которого (ацетилхолин – медиатор) осуществляет нейротрансмиссию в нервной системе и защищает ее от избыточных адренергических воздействий. Это свойство лецитина интенсивно изучается с целью поиска способов фармакологической защиты печени, мозга и сердца от повреждений, возникающих при алкоголизации.

Удельный вес компонентов липидного бислоя в семействах различных клеток варьируется. Изменения, возникающие в них под действием этилового спирта, развиваются в соответствии с их биохимическим составом. Попадая в кровь, продукты деградации липидов могут индуцировать некоторые ферменты (например, усиливать активность фосфотидилэтаноламинметилтрансферазы) и служить источниками образования эндоперекисей, пагубная роль которых при алкогольной болезни в последние годы убедительно доказана.

Чем длительнее прием алкоголя, тем боульшие повреждения в мембранах он вызывает, вплоть до полного исчезновения определенных субстратов в некоторых из них. Например, сравнительный морфологический анализ липидного состава биомембран, проведенный на препаратах большого мозга и мозжечка неалкоголиков и алкоголиков, показал отсутствие у последних плазмалогенов в плазматических мембранах головного мозга (Leasch, 1972). (Плаз-малогены – липидные соединения, входящие в состав миелина глиальных клеток и обеспечивающие изолирующие свойства их отростков.) Возможно, поэтому проведение инфузионной терапии больным с абстинентным синдромом натрийсодержащими растворами может сопровождаться активацией демиелинирующих процессов в нервной ткани и приводить к инвалидизации таких больных (Illowsky et al., 1987).

В результате нарушаются матричная и транспортная функции мембран клеток, страдает трансмембранный перенос веществ в клетки и координация деятельности последних в целом.

Липиды мембран являются липофильными веществами, поэтому в водной среде они агрегируют за счет гидрофильных воздействий и Ван-дер-Ваальсовых сил. Жирорастворимость этанола резко снижается по мере его разбавления водой, вплоть до 50 % при 40 %-ной концентрации. Сопоставление этих двух факторов позволяет сделать вывод о том, что чем крепче спиртные напитки, тем большее мембраноповреждающее действие они оказывают. Особенно это касается напитков более крепких, чем водка.

Взаимодействие с рецепторами биологических мембран различных клеток

Помимо поражения плазматических мембран клеток, этиловый алкоголь оказывает действие на их рецепторы. Последние представлены интегральными белками, иногда очень сложными по своей структуре. Они регулируют прохождение ионов и биологически активных веществ через мембраны нейронов и клеток исполнительных органов (так называемые ионотропные рецепторы) и участвуют в обмене веществ в клетках, осуществляя эволюционно закрепленные каскадные биохимические реакции, которые начинаются в мембранах клеток (так называемые метаболотропные рецепторы). В организме человека рецепторы синтезируются, транспортируются к своим «местам узнавания» – в мембраны клеток и органелл. Этот процесс контролируется определенными генами, следовательно, плотность белков-рецепторов в пределах своих локусов закреплена наследственно и является различной у разных людей. С этим обстоятельством связывают предрасположенность людей к алкоголизму, поскольку определенные медиаторные системы головного мозга и их рецепторы участвуют в нейроадаптивном сдвиге, возникающем в организме человека при частом употреблении им спиртных напитков.