Коллектив авторов - Хроническая алкогольная интоксикация

В совокупности все это приводит к срыву функции органов, который проявляется в соответствии с их физиологической ролью (нарушения ритма сердца, декомпенсация функций печени, органические дисфункции головного мозга ит. д.).

Однако представленная патохимическая драма не исчерпывается явлениями, связанными с дефицитом НАД +. Сами метаболиты этанола – ацетоальдегид и уксусная кислота, образующиеся при его биотрансформации, – завершают ее финал. Несмотря на то, что ацетоальдегид вырабатывается эндогенным путем во многих биохимических реакциях, превышение его концентрации в головном мозге оказывает выраженное нейротропное и гепато-токсическое действия (Зиматкин С. М., 1993). Ацетоальдегид необратимо связывает белки синаптосом в трофотропных системах ЦНС (например, в ГАМКергических), влияет на продукцию эндогенных опиатов, угнетает транспортные АТФазы мембран нейронов головного мозга (Багров А. Я., 1996), наконец, ацетоальдегид угнетает синтез ацетилхолина – главного функционального антагониста катехоламинергических (возбуждающих) систем головного мозга, индуцирует цитохром СУР 2Е1.

Физиологические пределы колебаний концентрации ацетоальдегида очень малы, его избыток должен немедленно утилизироваться в биохимических реакциях. Однако некоторые продукты биотрансформации ацетальдегида также оказывают повреждающее действие на ткани: например, при деградации ацетальдегида ксантиноксидазой или альдегидоксидазой образуются свободные радикалы. Связывание ацетальдегида с цистеином или глютатионом вызывает увеличение их оборота и потерю пула серосодержащих аминокислот (что также сопровождается накоплением пероксидов и повреждением митохондрий). Длительная алкоголизация и накопление ацетальдегида вызывают снижение пула эндогенного метионина и его активной формы S-аденозилметионина, который участвует в синтезе глютатиона (S-аденозилметионин является наиболее важным агентом в реакциях трансметилирования, которые обеспечивают пластический обмен веществ).

Вместе с тем ацетоальдегид способен усиливать активность ионотропных глицинергических рецепторов (Mascia, 2001). Продукты конденсации ацетоальдегида с норадреналином, серотонином, эндорфинами, такие, как сальсолинол, гармалин и другие, способны конкурентно взаимодействовать с рецепторами указанных лигандов и изменять характер нейро– и котрансмиссии в головном мозге. Возникает хаос в рецепторконтролируемых ионных каналах мембран нейронов.

Это обстоятельство влияет на многие системные процессы, включая функции ВНД, такие как мышление, эмоционально-волевые и другие реакции.

В последние годы установлено, что ацетоальдегид является мощным стимулятором продукции «медиаторов воспаления» интерлейкиновой (IL) группы цитоксинов: IL-6 (фактора некроза опухолей альфа), IL-8 и IL-1, локальные и системные эффекты которых связывают с прямым гепатоцитотоксическим действием, угнетением факторов роста, нейро– и гемопоэза (см. действие на органы), и с развитием демиелинизирующих процессов в головном мозге (Rothwell, 1995).

Уксусная кислота также агрессивна, и поэтому существует механизм ее быстрой утилизации при переходе в ацетилкоэнзим-А, который происходит в митохондриях печени. Реакция его образования высокоэнергетична и сопряжена с экзоэргическими процессами (после приема спиртного всегда становится жарко).

При хроническом алкоголизме метаболический переход ацетальдегида в ацетат снижается. Избыток ацетальдегида в полной мере проявляет представленные выше виды действия.

Еще раз подчеркнем, что избыток ацетилкоэнзима-А блокирует бета-окисление жирных кислот, а также усиливает синтез холестерина и тормозит скорость парциальных реакций цикла Кребса. Это способствует еще большему депонированию жира в печени.

Наряду с дегидрогеназами в биотрансформации этанола принимают участие каталаза и стимулированная этанолом микросомальная оксидаза (система МЭОС с участием цитохромов Р-450). Эти пути биотрансформации этанола «включаются» по достижении его уровня в плазме крови, – в среднем от 1‰ (100 мг%), и они служат способом дополнительной элиминации этого яда из ор га низ ма.

Негативные последствия биотрансформации этанола в системе МЭОС включают:

дополнительное образование ацетоальдегида;

деградацию ксенобиотиков и лекарственных препаратов;

продукцию свободных радикалов и усиление ПОЛ;

избыточный синтез коллагена;

образование аутоантител к продуктам деградации этанола.

При сформированной зависимости от этанола система МЭОС работает наравне с дегидрогеназной системой, увеличивая образование продуктов биотрансформации этилового спирта, т. е. биохимические нарушения в организме усугубляются.

Недегидрогеназная (неокислительная) биодеградация этанола приводит к образованию алкогольных эфиров жирных кислот – биологически активных метаболитов, которые появляются в плазме крови и во внутренних органах при длительной алкоголизации субъекта. Эти вещества оказывают токсическое действие на клетки органов, в которых они образуются.

Чем дольше длится алкоголизация, тем более глубокими являются представленные патохимические нарушения: нарастает функциональная недостаточность различных органов, т. е. возникает полиорганная недостаточность.

Первичный контакт яда с организмом человека происходит на уровне ЖКТ, однако то действие, которое алкоголь оказывает на человека, к нему привычного, принципиально отличается от того действия, которое испытывают люди непьющие или мало употребляющие спиртные напитки. Это умозаключение было впервые высказано J. Pringsheim (1908), который показал, что у алкоголиков спиртные напитки всасываются и разрушаются быстрее, чем это происходит у непьющих людей. Это была одна из первых попыток, предложенных для объяснения явления толерантности к алкоголю, и в те годы было трудно предположить, какие глубокие нарушения гомеостаза у пьющего человека скрываются под вершиной этого «айсберга».

Все изменения, возникающие в органах при хронической интоксикации этанолом, взаимосвязаны друг с другом и происходят из-за действия этилового алкоголя на мембраны, рецепторы и обмен веществ, протекающий в клетках. Между тем в каждой физиологической системе имеются особенности этих изменений, обусловленные выполняемой ею функцией.

Действие на ЖКТ

Здесь следует выделить два фактора, которые влияют на токсикодинамику этанола при хронической интоксикации. В желудке начинается пресистемный метаболизм этанола (его разрушение алкогольдегидрогеназой, которая вырабатывается микробной флорой желудка) и всасывание этанола и ацетоальдегида.