Людмила Белецкая - Аутоиммунная пузырчатка. От истоков развития до наших дней

В стадии обострения пузырчатки крупные пузыри под тяжестью экссудата могут принимать грушевидную форму, «симптом груши», который описал Шеклаков Н. Д. в 1961 г. [Торсуев Н. А. с соавт., 1979] (рис. 1.6).

Очевидно, что клинические, цитологические и гистологические изменения не всегда позволяют выставить окончательный диагноз при пузырчатке. В связи с этим актуальным при постановке диагноза пузырчатки является метод флюоресцирующих антител. Метод флюоресцирующих антител, предложенный в 1950 г. Coons А. и Kaplan M., нашел широкое применение в науке и практике [Coons A., Kaplan M., 1950; Weller T. H., Coons A. H., 1954]. В дерматологии основные исследования проводились при эритематозе, склеродермии, пузырчатке, буллезном пемфигоиде [Бутов Ю. С. с соавт., 1974; Ребрик М. С. с соавт., 1973; Серов В. В. с соавт., 1972; Трофимова Л. Я., Киселева М. Л., 1973; Шапошников О. К. с соавт., 1972; Ablin R. J., 1969; Ablin R. J., Beutner E. H., 1969; Ablin R. J. et al., 1969; Beutner E. H., 1968; Cormane R. H., 1964].

При пузырчатке непрямым методом иммунофлюоресценции Beutner E. H. и Jordon R. E. (1964) в сыворотке больных вульгарной пузырчаткой обнаружили антитела, направленные к антигенным компонентам межклеточной склеивающей субстанции шиповатого слоя. Это наблюдение позволило предположить аутоиммунный механизм развития пузырчатки, определить диагностическую и прогностическую ценность этого метода. Дальнейшие научные исследования подтвердили это предположение [Beutner E. H. et al., 1965; Beutner E. H., 1968; Chorzelski T. P. et al., 1966]. Среди первых отечественных исследователей, применивших в работе методы иммунофлюоресценции, были Романенко Г. Ф., Белецкая Л. В. и Ежов Н. Я. (1973—1977). Ими представлена не только оценка и безусловная диагностическая ценность прямого и непрямого методов иммунофлюоресценции, но и место, которое занимают эти методы в дифференциальной диагностике аутоиммунной пузырчатки с другими буллезными дерматозами. В работах Белецкой Л. В. и Гнездицкой Э. В. (1974) продемонстрирована высокая тканевая специфичность циркулирующих аутоантител к антигенам межклеточной склеивающей субстанции не только многослойного плоского эпителия, но и эпителия телец Гассаля тимуса человека и животных. В настоящее время диагностическая и прогностическая ценность методов (прямой и непрямой) иммунофлюоресценции не подвергается сомнению [Махнева Н. В., Белецкая Л. В., 2010; Фицпатрик Т. с соавт., 1999].

На следующий год после публикации Beutner E. H. и Jordon R. E. в 1965 г. Witebsky E. разработал признаки аутоиммунных заболеваний: 1. Обнаружение в сыворотке циркулирующих антител или фиксированных в тканях антител; 2. Наличие специфического антигена, к которому направлены эти антитела; 3. Получение антител к этому антигену в эксперименте; 4. Обнаружение патологических изменений соответствующей ткани активно сенсибилизированного животного, сходных или идентичных изменениям при заболевании человека.

Таким образом, аутоиммунный механизм развития пузырчатки был определен окончательно и начался новый, «иммунологический» этап в исследовании патогенеза пузырчатки.

Согласно современным исследованиям уровень акантолиза при различных формах истинной (аутоиммунной) пузырчатки объясняется расположением десмоглеинов 1 и 3 в эпидермисе кожи и эпителии слизистой оболочки полости рта [Amagai M. et al., 1999; Challacombe S. J. et al., 2001; Jamora M. J. et al., 2003; Maruani A. et al., 2008].

Amagai М. (2002) предложил десмоглеин-компенсаторную теорию образования пузырей при пузырчатке, объясняющую клинические особенности различных форм заболевания с учетом расположения десмоглеинов 1 и 3 в эпидермисе кожи и эпителии слизистой оболочки полости рта (см. рис. 1.5).

Lanza A. и соавт. (2007) показали, что сывороточные антитела к десмоглеину 1 препятствуют образованию новых десмосом, а не напрямую нарушают десмоглеин 1 содержащие связи, когда стабильные контакты уже сформированы.

В конце 90-х гг. прошлого столетия активно началось исследование генетической предрасположенности к истинной (аутоиммунной) пузырчатке, так как было отмечено повышение частоты заболеваемости у жителей Средиземноморья, преимущественно у евреев ашкенази [Mutasim D. F. et al., 2005]. В настоящее время вопрос о связи истинной пузырчатки с определенными антигенами гистосовместимости не подвергается сомнению. Однако исследования, проведенные в разных странах, демонстрируют различные результаты [Bordel-Gómez M. T. et al., 2006; Lombardi M. L. et al., 1999; Miyagawa S. et al., 2002]. Классификация пузырчатки и описание новых ее клинических форм продолжается на протяжении всей истории развития болезни.

Предположение связи синдрома Сенира – Ашера со злокачественными опухолями высказывал еще Tzanck A. в 1947 г. при описании методики цитологического исследования. Однако клинически обосновали его предположение Н. С. Потекаев и соавт. (1964) в статье «Злокачественные новообразования и везикуло-буллезные дерматозы», и не только в отношении синдрома Сенира – Ашера, но и других форм пузырчатки. Аnhalt G. J. и соавт. (1990) на основании клинико-патоморфологических и гистохимических исследований выделили паранеопластическую пузырчатку как особую форму пузырчатки.

В 1975 г. Jablonska S. и соавт. представили описание герпетиформной пузырчатки. В 80—90-е гг. прошлого столетия в группу аутоиммунной пузырчатки были включены IgA-зависимая пузырчатка и нейтрофильный IgA-зависимый дерматоз [Robinson N. D. et al., 1999]. Лекарственно-индуцированная пузырчатка была выделена в самостоятельную группу, так как было установлено, что провоцирующими факторами данной формы пузырчатки могут являться D-пеницилламин, а также каптоприл, фуросемид, фенацетин, пенициллин, тиопронин и препараты сульфонового ряда, например дапсон [Махнева Н. В. с соавт., 2004; Maruani A. et al., 2008].

До середины XX в. все случаи истинной пузырчатки заканчивались летальным исходом. Так, Брауде Р. С. и Лейбман В. И. (1953) на основании изучения материала больницы им. Т. В. Короленко за 20 лет пришли к выводу, что больные пузырчаткой погибали в сроки от 1,5 месяцев до 2 лет. Новая эра в лечении пузырчатки началась 9.05.1950, когда Newman B. A. и Feldman F. сделали сообщение на заседании Лос-Анджелесского дерматологического общества об успешном лечении больного вегетирующей пузырчаткой кортизоном. В июне того же года Thorn G. W. и соавт. использовали в терапии больного вульгарной пузырчаткой адренокортикотропный гормон (кортикотропин) и кортизон. В отечественной литературе первые сообщения об успешном применении адренокортикотропного гормона и кортизона принадлежали Гринчару Ф. Н. и Егоровой Л. Е. (1955); Колоколовой Н. Н. и Шараповой Г. Я. (1955). Однако широкого распространения лечение больных адренокортикотропным гормоном не получило. В 1950—60-х гг. появилось немало сообщений о высокой терапевтической активности преднизолона и преднизона по сравнению с кортизоном и адренокортикотропным гормоном [Demartini F. et al., 1955; Miller J. L., 1956; Philipp A., 1956; Rein C. R., Bodian E. L., 1956; Robinson H. M., 1955]. Первыми в отечественной медицине успешные результаты лечения истинной пузырчатки преднизолоном опубликовали Пер М. И. и Машкиллейсон А. Л. (1958) (рис. 1.7). Однако вопросы о максимальной терапевтической дозе преднизолона, снижении средних и малых доз до поддерживающей дозы системных глюкокортикостероидов остаются до сих пор дискутабельными.