Людмила Белецкая - Аутоиммунная пузырчатка. От истоков развития до наших дней

В Бразилии, где живут около 15000 больных, страдающих листовидной пузырчаткой, около 3,4% случаев приходится на территорию американо-индейской резервации Limao Verde [Hilario-Vargas J. et al., 2006; Warren S. J. P. et al., 2000]. Эта форма листовидной пузырчатки (бразильская, или эндемическая) ассоциируется с генами локуса HLA-DRбета1*1402, 1406, 0102, 0101 и 0404 с преобладанием двух последних аллелей и обычно поражает подростков и лиц в возрасте около 20 лет [Loiseau P. et al., 2000; Moraes J. R. et al., 1991]. Кроме того, для эндемической пузырчатки характерно поражение нескольких членов семьи, что также свидетельствует о генетической природе заболевания. Возможно воздействие факторов окружающей среды, которые остаются пока неидентифицированными. Отдельные авторы роль в возникновении листовидной бразильской пузырчатки инкриминируют особому вирусу и черной мухе семейства Simuliidae (S. pruinosum) как агенту его передачи [Aoki V. et al., 2004; Diaz L. A. et al., 1989; Lombardi C. et al., 1992].

Нередкое сочетание пузырчатки с многочисленными аутоиммунными процессами иной природы свидетельствует об аномалии иммунной регуляции. Семейная вульгарная пузырчатка является редким заболеванием. Только несколько случаев описано в английской литературе с момента первого сообщения [Ahmed A. R. et al., 1993; Feldman S., 1936; Firooz A. et al., 1994]. Поскольку она редко поражает более чем одного члена семьи и возникает у людей с различными HLA-типами, по мнению ряда авторов, аутоиммунная пузырчатка не может рассматриваться как наследственное заболевание [Bystryn J.-C., Rudolph J. L., 2005]. В то же время обнаружение на популяционном уровне сочетания аутоиммунной пузырчатки с особым HLA-гаплотипом подтверждает генетическую предрасположенность организма к этому заболеванию.

Первоначальное исследование антигенов HLA I класса показало высокую частоту выявления HLA-A10 и B13 среди пациентов вульгарной пузырчаткой [Hashimoto K. et al., 1977; Krain L. S. et al., 1973]. В Японии отмечена связь данного буллезного дерматоза с HLA-B15, включая аллели B*1507; в Турции – HLA-B35, B44 [Bordel-Gómez M. T. et al., 2006; Lombardi M. L. et al., 1999; Miyagawa S. et al., 2002; Sáenz-Cantele A. M. et al., 2007].

Изучение антигенов HLA II класса позволило выявить у пациентов с вульгарной пузырчаткой HLA-DQ и HLA-DR4. Последний является антигеном, экспрессируемым в 90% случаев у больных пузырчаткой еврейской и у 60% – японской национальности [Ahmed A. R. et al., 1987, 1991; Reohr P. B. et al., 1992]. При этом выявляемые отличия генов зависели от этнического происхождения. Так, HLA-DRбета1*0402, ассоциируемый с болезнью, встречается у лиц еврейской национальности, а DRбета1*1401/04 и DQбета1*0503 – у пациентов европейского или азиатского происхождения [Ahmed A. R. et al., 1990, 1991; Loiseau P. et al., 2000].

Предполагают, что развитие пузырчатки обусловлено присутствием цепочки 1 DQ, связанной с редким аллелем DR-бетаW6 (подтип DR4), который обнаруживается у 86% больных вульгарной пузырчаткой и только в 3% здоровой популяции без клинических проявлений заболевания [Niizeki H. et al., 1994; Reohr P. B. et al., 1992]. Другие авторы продемонстрировали, что DR14, ассоциированный с редким аллелем DQбета (DQбета1*0503), является главным предрасполагающим фактором в развитии вульгарной пузырчатки [Sinha A. A. et., 1988]. Это получило подтверждение и в дальнейших исследованиях. Так, в Пакистане среди больных вульгарной пузырчаткой обнаружена связь аутоантител с DQбета1*0503, а среди здоровых родственников этих больных – носительство гаплотипов HLA-DR4/DQ8 и DR14/DQ5, которые проявляются выработкой низких титров десмоглеин 3 специфических аутоантител, характерных для вульгарной пузырчатки [Ahmed A. R. et al., 1993; Brandsen R. et al., 1997; Delgado J. C. et al., 1997; Kricheli D. et al., 2000].

В случаях лекарственно-индуцированной пузырчатки превалируют аллели HLA II класса, такие как НLА-DR бета1*0402 и бета1*1401 (в отсутствии в связи с DQбета1*0503). В случаях паранеопластической пузырчатки – HLA-DRбета1*03 [Matzner Y. et al., 1995].

Интересны данные ряда исследователей, которые указывают на особую роль HLA-DR11, DQ7 и DQ2, носительство которых обеспечивает человеку «защиту» от развития аутоиммунной пузырчатки [Birol A. et al., 2002]. Это требует дальнейшего исследования и более углубленного изучения роли главного комплекса гистосовместимости в патогенезе аутоиммунной пузырчатки.

Рисунок 3.1.Заболеваемость аутоиммунной пузырчаткой в некоторых странах мира.

Рисунок 3.1

Aboobaker J., Morar N., Ramdial P. K., Hammond M. G. Pemphigus in South Africa // Int. J. Dermatol. – 2001. – Vol. 40. – №2. – P. 115—119.

Ahmed A. R., Park M. S., Tiwari J. L., Terasaki P. I. Association of DR4 with pemphigus // Exp. Clin. Immunogenet. – 1987. – Vol. 4. – №1. – P. 8—16.

Ahmed A. R., Yunis E. J., Khatri K., Wagner R., Notani G., Awdeh Z., Alper C. A. Major histocompatibility complex haplotype studies in Ashkenazi Jewish patients with pemphigus vulgaris // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 1990. – Vol. 87. – №19. – P. 7658—7662.

Ahmed A. R., Wagner R., Khatri K., Notani G., Awdeh Z., Alper C. A., Yunis E. J. Major histocompatibility complex haplotypes and class II genes in non-Jewish patients with pemphigus vulgaris // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 1991. – Vol. 88. – №11. – P. 5056—5060.

Ahmed A. R., Mohimen A., Yunis E., Mirza N. M., Kumar V., Beutner E. H., Alper C. A. Linkage of pemphigus vulgaris antibody to the major histocompatibility complex in healthy relatives of patients // J. Exp. Med. – 1993. – Vol. 177. – №2. – P. 419—424.

Alcaide-Martín A. J., Gallardo-Pérez M. A., Castillo-Muñoz R., Mendiola Fernández M. V., Herrera-Ceballos E. Estudio epidemiologico de 20 casos de penfigo en el Hospital Clinico Universitario Virgen de la Victoria de Malaga // Actas Dermosifiliogr. – 2010. – Vol. 101. – №6. – P. 524—533.

Alsaleh Q. A., Nanda A., Al‐Baghli N. M., Dvorak R. Pemphigus in Kuwait // Int. J. Dermatol. – 1999. – Vol. 38. – №5. – P. 351—356.

Amagai M. Pemphigus // Bolognia J. L., Jorizzo J. L., Rapini R. P. Dermatology. – New York: Mosby, 2002. – P. 449—462.

Amagai M. Pénfigo // Bolognia J. L., Jorizzo J. L., Rapini R. P., Horn T. D., Mascaró J. M., Mancini A. J., ed. Dermatología. – Madrid: Elsevier España S.A., 2004. – P. 449—462.

Aoki V., Millikan R. C., Rivitti E. A., Hans-Filho G., Eaton D. P., Warren S. J., Li N., Hilario-Vargas J., Hoffmann R. G., Diaz L. A. Environmental risk factors in endemic pemphigus foliaceus (fogo selvagem) // J. Investig Dermatol. Symp. Proc. – 2004. – Vol. 9. – №1. – P. 34—40.

Asilian A., Yoosefi A., Faghini G. Pemphigus vulgaris in Iran: epidemiology and clinical profile // Skinmed. – 2006. – Vol. 5. – №2. – P. 69—71.

Birol A., Anadolu R. Y., Tutkak H., Gürgey E. HLA‐class 1 and class 2 antigens in Turkish patients with pemphigus // Int. J. Dermatol. – 2002. – Vol. 41. – №2. – P. 79—83.

Bordel-Gómez M. T., Sánchez-Estella J., Yuste-Chaves M., Santos-Durán J. C., Alonso-San Pablo M. T. [Familial pemphigus vulgaris: immunogenetic study of HLA class II antigens] // Actas Dermosifiliogr. – 2006. – Vol. 97. – №8. – P. 509—513.

Brandsen R., Frusic-Zlotkin M., Lyubimov H., Yunes F., Michel B., Tamir A., Milner Y., Brenner S. Circulating pemphigus IgG in families of patients with pemphigus: comparison of indirect immunofluorescence, direct immunofluorescence and immunoblotting // J. Am. Acad. Dermatol. – 1997. – Vol. 36. – №1. – P. 44—52.

Bystryn J.-C., Rudolph J. L. Pemphigus // Lancent. – 2005. – Vol. 366. – №9479. – P. 61—73.

Coronel-Pérez I. M., Rodriguez-Rey E. M., Pérez-Bernal A. M., Camacho F. M. Epidemiologia del penfigo en el Hospital Universitario Virgen Macarena (2005—2006) // Actas Dermosifiliogr. – 2009. – №2. – Vol. 100. – P. 121—125.

Delgado J. C., Hameed A., Yunis J. J., Bhol K., Rojas A. I., Rehman S. B., Khan A. A., Ahmad M., Alper C. A., Ahmed A. R., Yunis E. J. Pemphigus vulgaris autoantibody response is linked to HLA-DQB1*0503 in Pakistani patients // Hum. Immunol. – 1997. – Vol. 57. – №2. – P. 110—119.

Diaz L. A., Sampaio S. A. P., Rivitti E. A., Martins C. R., Cunha P. R., Lombardi C., Almeida F. A., Castro R. M., Macca M. L., Lavrado C., Filho G. H., Borges P., Chaul A., Minelli L., Empinotti J. C., Friedman H., Campbell I., Labib R. S., Anhalt G. J. Endemic pemphigus foliaceus (Fogo selvagem): II. Current and historic epidemiologic studies // J. Am. Acad. Dermatol. – 1989. – Vol. 92. – №1. – P. 4—12.