Валерий Абрамченко - Фармакотерапия гестоза

• Частота обнаружения фиксированных иммунных комплексов в последе, их состав и локализация зависят от степени тяжести гестоза, его клинических проявлений и наличия плацентарной недостаточности.

• Наличие иммунных комплексов сочетается с очаговыми поражениями синцитиотрофобласта и эндотелия сосудов, массивными отложениями фибриноида и лимфоцитарной инфильтрацией в зонах повреждения с развитием циркуляторных нарушений и некротических процессов в окружающей ткани.

• При гестозе происходит снижение NO-синтетазной активности в плаценте, выраженность которого зависит от степени тяжести нефропатии.

• Снижение NO-синтетазной активности в плаценте связано с наличием фиксированных иммунных комплексов, при нефропатии I ст. оно определяется в периферических участках и при нефропатии II и III ст. распространяется на центральную часть плаценты.

• Гестоз сопровождается достоверным повышением экскреции ионов NO 2иNO 3с мочой. Уровень экскреции нитратных и нитритных ионов зависит от степени тяжести гестоза.

• Положительный клинический эффект системной энзимотерапии вобэнзимом при нефропатии проявляется уменьшением отеков и протеинурии, снижением артериального давления и частоты гипоксии плода в родах.

• Системная энзимотерапия приводит к уменьшению частоты выявления иммунных комплексов в плаценте (29,4 % в отличие от 75,0 % в группе сравнения).

• Связь иммуноморфологических, гистохимических и гистологических изменений в плаценте с наличием и выраженностью клинических проявлений нефропатии указывает на участие фиксированных иммунных комплексов в патогенезе гестоза.

• В составе комплексной терапии гестоза целесообразно применять препараты системной энзимотерапии. Назначение вобэнзима следует проводить курсом 10 – 14 дней по 5 драже 3 раза в день.

• Показанием для назначения вобэнзима являются отеки беременных и нефропатия I ст. [Абрамченко В. В., Габелова К. А., 1996; Габелова К. А., 1999].

При обсуждении теоретических аспектов системы оксида азота при беременности, а также клинического обоснования этой системы Chwalisz, Garfield (1996) в своих исследованиях, проведенных на беременных крысах и морских свинках, продемонстрировали, что угнетение синтеза оксида азота (NO) путем применения L-нитроаргининметилэстера (L-NAME) приводит к появлению гипертензии, протеинурии и ВЗРП, которые являются классическими симптомами преэклампсии. У морских свинок выраженная дилатация маточно-плацентарных артерий начинается с середины беременности и прогрессирует до окончания срока беременности. Дилатация маточно-плацентарных артерий, очевидно, наступает, когда начинается инвазия клетками трофобласта с одновременной экспрессией эндотелиальной (eNOS) и макрофагальной (iNOS) NO-синтетазой, которые обнаружены по соседству с сосудами, т. е. до инвазии трофобласта в артериальную стенку. Таким образом, у морских свинок физиологическая дилатация маточно-плацентарных артерий не является следствием деструкции медиа (мышечная (средняя) оболочка стенки кровеносного сосуда), а скорее эффектом NO на периартериально-инвазивные клетки трофобласта. Таким образом, NO может быть ключевым фактором в регуляции плацентарной перфузии.

На модели крыс развитие преэклампсии и изменения артериального давления (АД) в поздние сроки беременности продолжают сохранять бифазный характер после инфузии L-NAME. Вначале имеет место повышение АД, которое временно снижается непосредственно перед родами, повышение АД в послеродовом периоде показывает, что изменение уровней стероидных гормонов может оказаться способным изменить величину АД в ответ на введение L-NAME. У беременных крыс одновременное введение L-NAME в послеродовом периоде повышает АД, причем это повышение наблюдается более продолжительное время. Эстрадиол не оказывал эффекта, улучшающего на L-NAME ответы у беременных крыс. Эти результаты подтверждают, что именно прогестерон, а не эстрадиол играет важную роль в контроле плодовой перфузии и сосудистой адаптации артериального давления во время беременности.

Оксид азота является сильным релаксирующим соединением для матки in vitro и in vivo. С другой стороны, угнетение NO вызывает симптомы, идентичные для преэклампсии у беременных крыс и морских свинок. Можно полагать, что два основных осложнения беременности, преждевременные роды и преэклампсия, могут рассматриваться как состояние дефицита NO. При этом при преждевременных родах в этот процесс вовлекается сама маточная ткань, а при преэклампсии уменьшается синтез NO, что, очевидно, и проявляется в маточных и периферических кровеносных сосудах.

NO-доноры могут оказаться эффективными в профилактике и лечении преэклампсии и ВЗПР. Учитывая то, что в исследованиях Chwalisz, Garfield (1996) показано, что прогестерон может модулировать синтез NO или его действие, комбинация прогестерона с NO-донорами может оказаться более эффективной, чем монотерапия NO при этих патологических состояниях.

Весьма важной представляется работа Morris (1996), в которой изучено содержание NO при преэклампсии по сравнению с физиологически протекающей беременностью. Автор изучил синтез и метаболизм NO в плаценте, плацентарном ложе и в амниотической жидкости. Кальцийзависимая и кальцийнезависимая NO-синтетазная (NOS) активность имела место в плацентарных ворсинках. Результаты показывают, что индуцированная NO-синтетазная активность (iNOS) является кальцийнечувствительной изоформой, которая в норме образуется в ответ на цитокины, присутствующие в плаценте. Можно утверждать, что iNOS – мессенджер RNA, передающий сигнал, – присутствует в плаценте, что доказывается полимеразной цепной реакцией (PCR), а экспрессия белка – иммуногистохимически. Имеет место уменьшение в активности NOS в плацентарных ворсинках в процессе гестации. При беременности, осложненной преэклампсией в ВЗРП, отмечается существенное снижение активности NOS в плацентарных ворсинках по сравнению с нормотензивными беременными.

В то же время ни в одной из трех изученных автором групп беременных не выявлено ни уменьшения концентрации L-аргинина (субстрата синтеза оксида азота), ни повышения асимметричного диметиларгинина (эндогенного ингибитора NO-синтетазы).

Нитрит, продукт оксидации NO, был измерен в амниотической жидкости методом хемилюминесценции. Установлено, что в поздние сроки беременности имеет место уменьшение уровня нитритов в амниотической жидкости на 80 %.

В настоящее время находит все большее распространение гипотеза о нарушении при преэклампсии функции эндотелия сосудов, которые играют центральную роль в клинической картине этого осложнения. Гломерулярный эндотелиоз доказан наличием гистологических данных о дефекте эндотелия почек, а также повышением в сыворотке крови концентрации маркеров дисфункции клеток эндотелия, доказывая тем самым, что имеет место «глобальное» отклонение этого слоя клеток. Прямые исследования на изолированных артериях, взятых во время операции кесарева сечения, показали нарушение их ответа на эндотелийзависимые вазодилататоры. Poston (1996) использовал технику взятия малых сосудов с миографией. Подкожные артерии (с внутренним диаметром 250 мкм) были освобождены от подкожного жира. Установлено, что артерии беременных женщин с преэклампсией угнетались под воздействием ацетилхолина, брадикинина по сравнению со здоровыми беременными женщинами с бо́льшим затруднением. Таким образом, уменьшение синтеза NO способствует повышению периферической сосудистой резистенции и, следовательно, приводит к повышению АД при преэклампсии.