Валерий Абрамченко - Фармакотерапия гестоза

В отечественной литературе О. В. Зозуля и соавт. (1997) детально рассмотрели роль оксида азота в развитии осложнений беременности, а также в их профилактике у женщин с гипертонической болезнью и хроническим гломерулонефритом. В нескольких экспериментальных исследованиях показано, что в развитии АГ у крыс во время беременности играет роль снижение продукции эндотелиального релактирующего фактора (ЭРФ) – оксида азота – NO – мощного вазодилататора и антиагреганта [Conrad, Vernier, 1989; Conrad et al., 1993; Molner, Heertelendy, 1992].

У женщин с ГБ беременность нередко протекает с осложнениями: преждевременными родами, ВЗРП, преэклампсией и эклампсией и др. В патогенезе этих осложнений активно обсуждается роль сосудистого, и в первую очередь эндотелиального, повреждения [Panza et al., 1993]. При введении L-аргинина (предшественника NO) происходило обратное развитие гипертонии [Myatt et al., 1992]. О. В. Зозуля и соавт. (1997), не найдя клинических работ по изучению роли ЭРФ в патогенезе осложнений беременности при ГБ в доступной литературе, пытались решить в ходе исследования следующие задачи:

• оценить значение ЭРФ в развитии осложнений беременности у женщин с ГБ;

• определить влияние лечения экзогенным донатором NO – трансдермальным нитроглицерином – на частоту осложнений беременности у больных ГБ, а также на уровень активности ЭРФ.

Как известно, оксид азота – мощный регулятор гемостаза и эндогенный вазодилататор. Его гипотензивные и антиагрегационные свойства связаны с прямой стимуляцией растворимой ГЦ по гемозависимому механизму и накоплением цГМФ [Ignarro, 1993].

Анализ степени активации ГЦ тромбоцитов в присутствии L-аргинина показал, что активность синтеза NO у беременных с ГБ снижена в сравнении со здоровыми беременными женщинами. В то же время наиболее высокие значения активации ГЦ получены у беременных с гестозом. Активация ГЦ у них была в 2,5 раза выше, чем у беременных с ГБ. О. В. Зозуля и соавт. (1997) установили, что по мере уменьшения продукции NO увеличивается частота обострений ГБ во время беременности, нарастает диастолическое АД и повышается уровень мочевой кислоты и креатинина сыворотки больных ГБ, повышается агрегационная способность тромбоцитов.

В экспериментах на животных при торможении синтеза NO введением блокаторов NO регистрируются повышение среднего АД, системного сосудистого сопротивления в маточной артерии, снижение ЧСС и сердечного выброса [Baker et al., 1995; Goetz et al., 1994; Visontai et al., 1995]. Weiner et al. (1989) изучали синтез NO в эксперименте на свиньях и установили, что активность NO возрастает с ранних сроков беременности и не снижается вплоть до срока доношенной беременности. Авторы полагают, что рост активности NO с ранних сроков беременности обеспечивает адаптацию сосудов к беременности. Diket et al. (1994) пришли к заключению, что NO-дефицит ведет к задержке развития плода у животных, а адекватная продукция NO необходима для успешного окончания беременности. Снижение активности NO, вызванное, по-видимому, функциональным или морфологическим повреждением эндотелия, безусловно, имеется при развитии различных форм АГ у беременных.

У здоровых беременных О. В. Зозуля и соавт. (1997) не выявили активирующего влияния L-аргинина, что свидетельствует о снижении либо активности NO-синтетазы, либо чувствительности ГЦ к действию NO. Такое «поведение» NO-зависимой системы синтеза цГМФ не совсем понятно. Известно, что в норме при беременности развивается реактивность сосудистой системы, которая перестает отвечать на любые сосудодвигательные стимулы [Krzesinski, Rorive, 1995].

Возможно, что изменение NO-зависимого синтеза цГМФ имеет прямое отношение к этому феномену. У беременных и небеременных женщин с ГБ добавление L-аргинина не только не усиливало, а, наоборот, снижало активность NO, что свидетельствует о значительном нарушении синтеза NO при ГБ. У беременных с гестозом авторы наблюдали увеличение синтеза NO в ответ на добавление субстрата NO. У этих больных в сравнении со здоровыми беременными можно предполагать повышение активности NO-синтетазы, авторы работы рассматривают это как компенсаторную реакцию, а повышенный синтез NO носит заместительный характер и связан с механизмами, направленными на поддержание органного кровообращения. Применение экзогенного донатора NO-трансдермального нитроглицерина создает возможность фармакологической регуляции функций эндотелия через нормализацию синтеза NO.

У больных ГБ назначение трансдермального нитроглицерина повышало активность стимулированной L-аргинином ГЦ более чем на 40 %, в то время как у нелеченых беременных с ГБ отмечена резистентность ГЦ к действию NO. «Нитродерм TTS 5» оказался равным по эффективности сочетанному применению аспирина и курантила, и, по мнению авторов, их можно сочетать. Утверждение, что аспирин, назначаемый в малых дозах с начала беременности, может снизить или полностью исключить аномалию инвазии трофобласта, сделало необходимым поиск адекватного метода для выявления пациенток группы повышенного риска. Поэтому Campbell (1998) считает, что применение цветного допплеровского картирования и вагинальных датчиков позволяет исследовать кровоток в маточных артериях на разных сроках беременности. Диагностика патологического течения беременности проводилась по наличию выемки и сопровождалась высокой чувствительностью и специфичностью, зависящей от срока беременности. Полученные данные помогут практическому врачу в выявлении беременных группы повышенного риска в плане развития ВЗРП и контингента, требующего профилактического лечения, например малыми дозами аспирина .

Cotton et al. (1986) применили нитроглицерин . Авторы полагают, что внутривенное введение нитроглицерина является идеальным средством для лечения тяжелой преэклампсии, осложненной отеком легких. Нитроглицерин вызывает расслабление гладких мышц сосудов, причем венодилатация преобладает над артериолодилатацией, применение более высоких доз приводит к артериальной вазодилатации. Существенным является также уменьшение среднего легочного капиллярного давления с 27 ± 4до14± 6 мм с изменениями коллоидно-осмотического давления и изменением градиента с 10 до 2 мм рт. ст. Другие параметры – ЧСС, центральное венозное давление, величина сердечного индекса – остаются без изменений.

В серии работ Seligman et al. (1994), Vizontai et al. (1995) рассматривается роль оксида азота в патогенезе преэклампсии. С учетом того положения, что при преэклампсии повреждаются клетки эндотелия сосудов, авторы изучили вопрос – снижается ли образование NO при преэклампсии.

В работе подтвердилось, что циркулирующие уровни нитритов в сыворотке крови снижаются при преэклампсии и уменьшение синтеза NO играет важную роль в патогенезе преэклампсии. Кроме того, авторы предполагают связь HELLPсиндрома и сниженного уровня образования оксида азота.