Валерий Абрамченко - Фармакотерапия гестоза

В то же время в исследовании Davidge et al. (1996) продемонстрировано, что в моче, но не в плазме крови метаболиты оксида азота снижены при преэклампсии.

Также и в экспериментах на крысах установлено, что угнетение синтеза NO сопровождается повышением АД и протеинурией, которые по симптоматике очень схожи с клинической картиной, наблюдаемой у беременных женщин при преэклампсии [Baylis et al., 1992; Gallampalli, Garfield, 1993].

У беременных женщин продемонстрировано, что экскреция с мочой цГМФ (вторичный мессенджер для NO) ниже при преэклампсии, чем при нормальной беременности [Barton et al., 1992]. У новорожденных в пупочных сосудах от матерей, страдающих преэклампсией, содержание NO ниже, чем у здоровых новорожденных [Pinto et al., 1991].

Довольно противоречивые результаты получены при определении уровней нитритов и нитратов в крови при преэклампсии по отношению к физиологически протекающей беременности: снижение [Seligman et al., 1994], повышение [Davidge et al., 1994] и без изменений [Curtis et al., 1995]. Кроме того, не выявлено корреляции между уровнями нитратов и нитритов в моче с уровнями систолического и диастолического АД. Экспериментальные исследования, проведенные на 73 морских свинках, показали, что повышение синтеза NO является вторичным и зависит частично от уровня эстрогенов, а индукция кальцийзависимой NO-синтетазы при беременности играет важную роль в адаптации сердечно-сосудистой системы [Weiner et al., 1994]. В другой работе Ozpana et al. (1996) показана кальцийзависимая роль образования NO в клетках эндотелия сосудов при преэклампсии. В пупочной вене были изолированы клетки эндотелия у 11 женщин с преэклампсиейиу10женщин при физиологически протекающей беременности. Установлено с помощью метода измерения активности дегидрогеназы митохондрий, что общее образование NO клетками эндотелия при преэклампсии было существенно ниже ( p < 0,001).

В настоящее время убедительно показана дисфункция клеток эндотелия при преэклампсии [Roberts, Redman, 1993] и уменьшение простациклина [Ylikorkala, Viinikka, 1992].

Оксид азота является главным продуцентом клеток эндотелия сосудов [Moncada et al., 1991]. NO также контролирует кровоток в плаценте, а плацента способна генерировать и отвечать на NO [Myatt et al., 1991]. Ингибиторы синтеза NO приводят к появлению симптомов, как при преэклампсии, а у грызунов показано, что дефицит образования рассматривается как причина возникновения преэклампсии [Sarrel et al., 1990]. Повреждение высвобождения NO клетками эндотелия пупочных сосудов приводит к возникновению гипертонии беременных [Pinto et al., 1991], а также к повреждению ацетилхолинобусловленной релаксации подкожных артериол при преэклампсии [MacCarthy et al., 1993]. Кроме того, при преэклампсии выявлена дисфункция митохондрий [Shanklin et al., 1990; Torbergsen et al., 1989]. Pinto et al. (1991) показали, что уровень брадикининстимулируемой NO был очень низкий в перфузируемых пупочных сосудах при преэклампсии, но не выявлено различий в образовании нестимулированного NO в образцах плацентарной ткани при преэклампсии и нормальной беременности. Однако необходимо подчеркнуть, что в работе Orpana et al. (1996) не выявлено главного дефекта образования NO в эндотелиальных клетках пупочной вены от матерей, страдающих преэклампсией, несмотря на то что NO вовлекается в этиологию преэклампсии. Это может быть объяснено тем, как показали исследования Fickling et al. (1993), что концентрация эндогенного ингибитора NO-синтетазы была больше в плазме крови у беременных с преэклампсией. Sarrel et al. (1990) также показали, что повышение концентрации свободного гемоглобина при преэклампсии может инактивировать NO в условиях in vivo. Несмотря на повышение АД у матери, эндотелиальные клетки в пупочной вене, возможно, в меньшей степени повреждаются токсическими субстанциями, циркулирующими в кровотоке у матери, и это в известной степени приводит к потере определенных различий.

В настоящее время в этом направлении продолжаются исследования клинико-экспериментального плана, изучаются также возможности применения унитиола в профилактике и терапии гестоза при беременности и в родах.

Кроме того, терапия унитиолом в сочетании с аскорбиновой кислотой у беременных и рожениц группы риска по возникновению слабости родовой деятельности приводит к возрастанию тиол-дисульфидного коэффициента (SH/SS) до 60 %, что в свою очередь может оказывать влияние на синтез оксида азота.

Гипергомоцистеинемия ассоциируется с преждевременным развитием сердечно-сосудистых заболеваний и тромбозом артерий. В ее происхождении играют роль два фактора: наследственный дефицит фермента цистатионин-β-синтетазы и недостаток витаминов B 12, B6, фолиевой кислоты в пище.

Последний фактор представляет большой интерес для профилактики гестозов в связи с простотой его коррекции с помощью витаминов, однако пока нет результатов длительных перспективных исследований, свидетельствующих об эффективности такой профилактики.

Метилмалоновая ацидемия-гомоцистеинурия связана с нарушением обмена аминокислот – изолейцина, валина, треонина, метионина. Дефектными ферментами являются метилмалонил-КоА-мутаза и гомоцистеин-метилтетрагидрофолат-метилтрансфераза. В пренатальной диагностике важное место занимает ферментный анализ. Клиническими признаками являются задержка развития, плохая прибавка в весе, судороги, мегалобластная анемия. Для лечения используется гидроксокобаламин .

Примером специфических нарушений метаболизма витаминных кофакторов, которые поддаются коррекции высокими дозами витаминов, является гомоцистеинурия с биохимическим дефектом цистатионин-синтетазы. Лечение — пиридоксин (витамин B 6).

Кроме того, что гомоцистеин – предшественник метионина в цикле активированной метильной группы, он является также промежуточным продуктом синтеза цистеина. Серин и гомоцистеин конденсируются с образованием цистатионина. Эту реакцию катализирует пиридоксалевый фермент цистатионин-синтетаза. Затем цистатионин дезаминируется и расщепляется на цистеин и α-оксобутират под действием еще одного пиридоксалевого фермента цистатиониназы. Суммарное уравнение этих двух реакций имеет следующий вид:

гомоцистеин + серин → цистеин +α-оксобутират

Таким образом, гомоцистеинурия относится к генетическим заболеваниям, обусловленным дефектами определенных ферментов, в частности цистатионин-β-синтетазы. У млекопитающих цистеин образуется из незаменимой аминокислоты метионина и заменимой аминокислоты серина. Метионин поставляет для синтеза цистеина атом серы, а серин – углеродный скелет. Конечный результат этой сложной последовательности заключается в замене OH-группы серина на SH-группу, получаемую от метионина, что и приводит к образованию цистеина [Ленинджер А., 1985].