Валерий Абрамченко - Фармакотерапия гестоза

Выявлена высокая корреляционная зависимость между повышением уровня гомоцистеина и развитием преэклампсии, а также связь гипергомоцистеинемии и хронической артериальной гипертензии с антифосфолипидным синдромом, ожирением при беременности, сахарным диабетом беременных среди первородящих женщин.

В современной работе финских ученых Laivuori et al. (1999) установлено, что повышение уровня гомоцистеина в плазме крови обратно пропорционально инсулиновой чувствительности при преэклампсии. Данные работы указывают, что при преэклампсии отмечаются высокие уровни гомоцистеина в плазме крови с инверсионной связью с инсулиновой чувствительностью. Эти наблюдения подтверждают сообщения других авторов о том, что гипергомоцистеинемия является фактором развития риска сердечно-сосудистых заболеваний и атеросклероза [Stampfer et al., 1992; Graham et al., 1997], что, вероятно, обусловлено повреждением клеток эндотелия сосудов и тромбоцитов [Welch, Loscalzo, 1998]. В настоящее время хорошо проиллюстрировано, что при преэклампсии имеется повреждение клеток эндотелия сосудов и повышение агрегации тромбоцитов [Roberts et al., 1993], а также повышение уровня гомоцистеина [Rajkovic et al., 1997, 1999]. Важно отметить и другой важный для клиники факт – у беременных женщин, которые имели в анамнезе тяжелую преэклампсию [Dekker et al., 1995] или отслойку плаценты (инфаркты плаценты) [Goddijn-Wessel et al., 1996; Owen et al., 1997], отмечено повышение базального уровня гомоцистеина или его повышение через 6 ч после приема метионина (субстрата для повышения синтеза гомоцистеина).

У беременных при наличии преэклампсии отмечено повышение уровня инсулина [Sowers et al., 1995], и, кроме того, преэклампсия связана с инсулиновой резистентностью, которая может продолжаться даже до 17 лет после перенесенной преэклампсии [Laivuori et al., 1996, 1998], что, вероятно, и повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у этих женщин [Jonsdottir et al., 1995; Hannaford et al., 1997]. Таким образом, дисфункция эндотелия сосудов является ключевой позицией в патогенезе преэклампсии, но биохимический смысл этого повреждения эндотелия остается неизвестным [Roberts et al., 1994].

Так как при преэклампсии отмечается повышение уровня гомоцистеина в 1,8 раза по сравнению с контролем, эта гипергомоцистеинемия может привести к повреждению клеток эндотелия сосудов и развитию сосудистых заболеваний [Welch, Loscalzo, 1998], которые ускоряют снижение инсулиновой чувствительности [Kaaja et al., 1999].

Powers et al. (1998) обнаружили отчетливую активацию эндотелия, что было продемонстрировано повышением уровня клеточного фибронектина как маркера оксидативного стресса. У беременных с ранним и тяжелым началом преэклампсии, гемостатическими и метаболическими нарушениями это было связано с тенденцией к сосудистому тромбозу [Dekker et al., 1995].

Безусловно, решающую роль в этих патологических процессах играет основной механизм нарушений в месте физиологической перестройки эндотелия в материнских спиральных артериях, питающих плаценту.

• Гипергомоцистеинемия у матери – фактор риска преждевременной отслойки плаценты.

Это было отмечено впервые Steegers-Theunissen et al. (1991). В этой же группе исследователей Goddijn-Wessel et al. (1996) обнаружили гипергомоцистеинемию у 26 из 84 датчанок (31 %), у которых была отслойка плаценты, инфаркты плаценты и внутриутробная задержка развития плода – все эти синдромы авторами были объединены в понятие плацентарная васкулопатия. В контроле эти изменения обнаружены у 9 % женщин (из 46). В сыворотке крови уровни фолиевой кислоты и фолата эритроцитов, а также витаминов B 12иB 6были существенно ниже в основной группе, чем в контроле. Эти исследования нашли подтверждение, правда в малом количестве наблюдений, и у беременных женщин из Южной Африки [Owen et al., 1997] без различий в профиле витаминов. В популяции датских женщин, по данным Van der Molen et al. (1998), при отслойке плаценты были обнаружены высокие уровни гомоцистеина в плазме крови у 175 беременных женщин с плацентарной васкулопатией по сравнению со 141 беременной в контроле.

• Изменения эндотелиальных клеток in vitro могут отражать их изменения in vivo.

Механизм действия гомоцистеина в эндотелиальных клетках зависит от фолиевой кислоты. Когда эндотелиальные клетки пупочной вены были изучены in vitro, то концентрация гомоцистеина повышалась в растворе. Добавление в культуру фолиевой кислоты приводило к низкому содержанию гомоцистеина дозозависимым образом. Метилтетрагидрофолат и фолиниковая кислота, их предшественники, в 10 раз более активны, чем сама фолиевая кислота. При добавлении витаминов B 6или B 12не выявлено какого-либо эффекта на выделение клеточного гомоцистеина in vitro [Van der Molen et al., 1996]. Среди многих гипотез атеросклеротического действия гомоцистеина показано, что гомоцистеин воздействует на рост гладкомышечных клеток сосудов крови, а угнетение роста эндотелиальных клеток представляется очень перспективным направлением в лечении атеросклероза [Tsai et al., 1994, 1996].

• Мутация гена метилтетрагидрофолата (С 677 Т) является схожим фактором риска отслойки плаценты (васкулопатии).

Подтверждением этого положения является то, что отслойка плаценты была обнаружена у 19 из 165 (12 %) датских беременных женщин с васкулопатией против 7 из 139 (5 %) в контроле или 106 из 1250 популяции в контроле.

При уменьшении лечебного голодания и после приема метионина уровень в плазме крови гомоцистеина был низким при введении 250 мг витамина B 6и 5 мг фолиевой кислоты в день в течение 6 нед. [De Vries et al., 1997]. Это положение является весьма перспективным в плане профилактики повторяющейся отслойки плаценты [Eskes, 1999].

• Комбинация гомоцистеина и тромботических факторов риска повышает риск плацентарной васкулопатии в 3 – 7 раз. Комбинация факторов риска тромботических осложнений при беременности (гомоцистеин, мутация метилтетрагидрофолата, активированный протеин C, резистентный протеин C) повышает риск тромботических осложнений при беременности в 2, 3 и 6,83 раза [Van der Molen et al., 1999].

В заключение необходимо отметить, что гомоцистеин является аминокислотой, которая способна нарушить свойственные эмбриону человека процессы роста.

Гипергомоцистеинемия может также вести к дефектам невральной трубки. Мы считаем важным обратить внимание и на значение гомоцистеина как фактора риска сосудистых заболеваний при беременности, в частности гипертензивных форм гестоза (преэклампсии), а также фактора, способствующего отслойке плаценты. Низкий витаминный статус (фолиевой кислоты, витаминов B 6и B 12), гипергомоцистеинемия, мутация гена метилтетрагидрофолата C 677 T, факторы протеаз, схожие с протеином C, с протеином S, антитромбином III, фактором V Лейдена, а также активированный протеин C – один или в комбинации – представляют собой очень мощные факторы риска для возникновения сосудистых осложнений при беременности. Их уровни можно модулировать витаминным статусом, что способствует предотвращению возникновения или повторения ряда акушерских осложнений.