Валерий Абрамченко - Фармакотерапия гестоза

Гипергомоцистеинемия – относительно новая концепция в акушерстве и гинекологии. Гомоцистеин является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Гомоцистеин и дефект невральной трубки обусловлены генетическими и другими факторами. Фолиевая кислота – одна или в сочетании с мультивитаминами – предохраняет от дефектов невральной трубки. Наиболее обстоятельно эти данные изложены в обзоре De Bree et al. (1997). В Англии было проведено обстоятельное исследование (MRC, 1991), в котором было показано, что ежедневный прием 4 мг фолиевой кислоты с другими витаминами уменьшает на 72 % повторяющиеся дефекты невральной трубки. В Венгрии назначают 800 мкг/сут. фолиевой кислоты [Czeizel, Dudas, 1991].

Как известно, закрытие невральной трубки происходит с 21-го по 28-й день с момента зачатия, и при наличии дефекта в ростральном отделе возникает анэнцефалия, а в каудальном — spina bifida . Расстройства метаболизма гомоцистеина связаны с дефектами невральной трубки. Steegers-Theunissen et al. (1991) первыми представили связь метаболизма гомоцистеина и фолата как причинный фактор в дефектах невральной трубки, и эти исследования были продолжены в последующие годы [Steegers-Theunissen et al., 1994; Mills et al., 1995; Van der Put et al., 1995]. Так, Mills et al. (1995) показали, что при сравнении витамина B 12и гомоцистеина отмечены высокие уровни последнего. Когда потребность фолиевой кислоты является неадекватной, то в плазме крови повышается уровень гомоцистеина.

При этом уровень гомоцистеина плазмы тесно связан с количеством эритроцитов и концентрацией фолата в сыворотке крови [O’Keefe et al., 1995] и, кроме того, является чувствительным индикатором состояния обмена фолата. Также мы считаем важным обратить внимание на исследование Van der Put et al. (1997), которые обнаружили четкую закономерность: если в плазме крови были низкие уровни фолата, то отмечалось повышение уровня гомоцистеина в плазме крови у 60 из 63 беременных женщин со spina bifida (25 перцентилей фолата в плазме и 75 перцентилей уровня гомоцистеина; уровни витамина B 12были существенно выше у матерей со spina bifida ).

В то же время были обнаружены скрытые формы spina bifida у беременных и их отцов. В этой связи считаем необходимым обратить внимание на тот факт, что в плазме крови гомоцистеин может быть в низких концентрациях при добавлении с пищей фолиевой кислоты [Clarke et al., 1998]. Любопытно отметить, что у здоровых добровольцев применение фолата или фолиевой кислоты также снижает концентрацию гомоцистеина в плазме крови.

Метионин-гомоцистеин является начальной цепью в метаболизме фолиевой кислоты и витамина B 12. Генная мутация энзима метилентетрагидрофолат-редуктазы является фактором риска развития spina bifida , при этом в 2 раза повышается риск развития дефекта невральной трубки [Van der Put et al., 1995, 1997].

Установлено, что 5 – 15 % общей популяции гомозиготны, и у них в эритроцитах и в плазме крови фолата существенно меньше, что повышает потребность в приеме фолата у ряда людей [Molloy et al., 1997].

Гомоцистеин является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [Clarke et al., 1991]. Это выявлено при наблюдении более чем за 10 000 субъектов. При гипергомоцистеинемии закономерно прослеживается повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний более чем в 9 раз (по данным эпидемиологических исследований).

Тромбоз вен также является фактором риска при наличии гипергомоцистеинемии [Den Hejer et al., 1977]. Эти явления (гипергомоцистеинемия и эпизоды тромбоэмболических осложнений) наблюдаются у женщин при применении оральных контрацептивов, в постменопаузе, в послеоперационном периоде или во время беременности, а также в послеродовом периоде. Однако в ряде рандомизированных, контролируемых исследований показано, что действие витаминов, включая и фолиевую кислоту, и их влияние на уменьшение риска сердечно-сосудистых заболеваний предстоит еще определить.

Представляет интерес вопрос о том, какую роль играет полиморфизм метилентетрагидрофолат-редуктазы ( Methylenetetrahydrofolate redustase – MTHFR) в развитии преэклампсии. Установлено, что мутация С 677Т MTHFR-гена была существенно повышена у японских женщин с преэклампсией (24 %) по сравнению со здоровыми беременными (11 %) и здоровыми взрослыми людьми (11 %); это было калькулировано для гомозиготного генотипа [Sohda et al., 1997] и в присутствии фактора V Лейдена. В остальной популяции при гомозиготном генотипе (TJ) она обнаружена в 29,8 % по сравнению с 18,6 % в контроле. Наличие фактора V Лейдена дает высокий процент осложнений при беременности [Grandone et al., 1997]. В этой связи, безусловно, решающую роль играет назначение фолиевой кислоты и витамина B 6, которые приводят к снижению уровней гомоцистеина у беременных с преэклампсией, внутриутробной задержкой развития плода и гипергомоцистеинемией [Leeda et al., 1998].

• Гомоцистеин способствует активизации дисфункции эндотелия при преэклампсии.

Rajkovic et al. (1997) сообщили о повышении уровня гомоцистеина у первородящих женщин, живущих в Америке, при преэклампсии и расценивают это повышение гомоцистеина как тест во время родоразрешения. При этом уровни гематокрита не отличались в обеих группах, исключая гемоконцентрацию.

В другой работе Rajkovic et al. (1999) был определен уровень гомоцистеина в послеродовом периоде у африканских женщин, беременность и роды у которых были осложнены эклампсией и преэклампсией. В частности, в Зимбабве было обследовано 33 родильницы, перенесших эклампсию, и 138 родильниц с преэклампсией. Уровень гомоцистеина определялся в плазме крови после родов классическим методом – высокоэффективной жидкостной хроматографии и электрохимическим методом. Установлено, что средний уровень гомоцистеина в плазме крови у родильниц, перенесших эклампсию, был на 33 % выше (12,54 мкмоль/л), а перенесших преэклампсию при беременности – на 21 % выше (12,77 мкмоль/л) по сравнению с контролем – нормотензивными родильницами (9,93 мкмоль/л) ( p < 0,001). Кроме того, установлено, что у первородящих при наличии повышенной концентрации гомоцистеина риск развития преэклампсии был в 12,9 раза выше по сравнению с повторнородящими, но без повышения концентрации гомоцистеина. При наличии ожирения повышение уровня гомоцистеина повышает в 7,9 раза риск развития преэклампсии. Таким образом, в послеродовом периоде у африканских женщин Зимбабве концентрация гомоцистеина в плазме крови выше при наличии перенесенной при беременности и в родах преэклампсии и эклампсии по сравнению с нормотензивными родильницами.

Несмотря на то что данные о содержании гомоцистеина в послеродовом периоде ограниченны [Anderson et al., 1992], все же необходимо отметить, что гипергомоцистеинемия может приводить к повреждению эндотелия сосудов путем генерации липидной пероксидации и свободнорадикального окисления и нарушением выделения базального уровня оксида азота (NO) из эндотелия сосудов [Stamler et al., 1993], а применение фолиевой кислоты, витаминов B 6и B 12может снижать уровень гомоцистеина в плазме крови и таким образом снижать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [Malinow et al., 1994].