Валерий Абрамченко - Фармакотерапия гестоза

Клинические аспекты изучения NO-синтетазы – ингибиторов были проведены при беременности и в послеродовом периоде [Robson, 1996]. Известно, что при беременности выраженная вазодилатация наблюдается в артериальном и венозном сосудистом русле. Напротив, сосудистый тонус повышается при преэклампсии. Автор предполагает, что изменения в содержании могут опосредовать эти изменения. Были изучены реакции вены дорсальной стороны руки спустя 24 – 48 ч после родов. Назначение L-нитромонометиларгинина (L-NMMA) в дозе 925 мкг/мин. в 9 наблюдениях приводило к веноконстрикторному состоянию; в 9 случаях при введении норадреналина эффект был тот же. В то же время не выявлено веноконстрикторного действия у тех же самых женщин через 12 нед. после родов или в контроле у небеременных женщин с несуженными венами или вызванным норадреналином сужением вен.

Robson (1996) было проведено исследование (рандомизированное с двойным слепым опытом) с предшествующим введением L-NMMA до операции кесарева сечения. Беременные женщины получали внутривенно L-NMMA или физиологический раствор за 15 мин. до проведения спинальной анестезии. Сравнение с базальными уровнями не выявило изменений в АД, сердечном выбросе, кровотоке в маточной и пупочной артериях или величинах pH в пупочной артерии в момент родоразрешения между обеими группами.

Изучен был также кровоток в брахиальной артерии при нормальной беременности методом плетизмографии в процессе инфузии ангиотензина II (AII) в дозах 2,4 и 8 нг/мин. и L-NMMA (200, 400 и 800 мкг/мин.) у небеременных ( n = 20) и здоровых первобеременных в III триместре беременности ( n = 20). Кровоток в артерии предплечья был уменьшен до небеременного уровня в группе беременных с предварительной вазоконстрикцией норадреналином. Вазоконстрикторный ответ к AII при беременности был в значительной степени ослаблен ( p < 0,001). В то же время констрикторный ответ к NO-синтетазе – ингибитору был усилен в группе беременных женщин (средняя площадь под кривой составила 89 ± 8 против 60 ± 7, p < 0,001).

Кровоток в области предплечья был изучен также и при преэклампсии методом плетизмографии во время инфузии AII (2, 4, 8 нг/мин.) и L-NMMA (200, 400, 800 и 1600 мкг/мин.) у 13 здоровых беременных в III триместре беременности и у 10 первобеременных с преэклампсией. Не было выявлено различий в констрикторном ответе брахиальной артерии к этим веществам. Исследования продолжаются, их результаты можно рассматривать как подтверждение гипотезы о том, что увеличение образования NO в эндотелии сосудов приводит к снижению периферической сосудистой резистенции при нормальной беременности.

Увеличение эндотелийрелаксирующей активности при беременности и у спонтанно гипертензивных крыс играет большую роль в регуляции сосудистого тонуса и АД. При беременности отмечается увеличение активности эндотелийрелаксирующего фактора (NO) при гипертензии. Беременность у грызунов и у человека связана со снижением системной сосудистой резистентности. Ahokas et al. (1991) показали, что эндотелийзависимый вазодилататорный эффект на ацетилхолин был усилен у беременных по сравнению с небеременными. Дисфункция эндотелия и снижение образования NO при беременности может играть важную роль в патогенезе преэклампсии. Кроме того, уровни образования в плазме крови и экскреции с мочой цГМФ повышаются у беременных крыс, и это происходит постоянно, что указывает на то, что эндогенный NO является сильным вазодилататором и иммунным модулятором [Conrad et al., 1993]. Таким образом, результаты исследований Ahokas et al. (1991) указывают на выдающуюся роль эндотелийрелаксирующего фактора NO в регуляции сосудистого тонуса и АД, превышающую по своей значимости роль простагландинов [Murad et al., 1978].

Fickling et al. (1993) также изучили концентрацию в плазме крови эндогенного ингибитора синтеза оксида азота при нормальной беременности и при преэклампсии и установили, что при преэклампсии имеет место дисфункция эндотелия, при этом NO является важным фактором [Sarul et al., 1990]. Также отмечено угнетение эндогенного ингибитора NO при нормальной беременности.

Активность NO-синтетазы из эндотелия и нейронов повышается в различных тканях матери. Беременность повышает активность NO-синтетазы в ранние сроки беременности в сердце и почках, скелетных мышцах у морских свинок. При беременности активность NO-синтетазы в указанных тканях повышается в 2 – 4 раза и связана с повышением в ранние сроки беременности цГМФ-вторичного мессенджера NO. Повышение активности NO-синтетазы играет важную биологическую роль при адаптации гладкой мускулатуры матки в процессе беременности [Weiner et al., 1994]. Как известно, беременность изменяет активность многих органов и систем, в частности желудочно-кишечного тракта и сосудов. Сосудистая резистентность и чувствительность к эндогенным констрикторам в этих системах уменьшается, а сердечный выброс увеличивается. NO стимулирует релаксирующий эффект гладкой мускулатуры и повышает уровни цГМФ [Moncada et al., 1991] (рис. 6). Авторы [Weiner et al., 1989, 1991] выдвинули гипотезу, что индукция NO-синтетазы эстрадиолом – это тот механизм, за счет которого изменяются сосудистая и гастроинтестинальная функции во время беременности. Повышение образования NO в эндотелии может снижать сосудистый тонус и контрактильность гладких мышц, которые проявляются очень рано при беременности. Это может быть обеспечено за счет даун-регуляции α-адренорецепторов, изменений ренин-ангиотензинальдостероновой системы и повышенным выведением простагландинов, обладающих вазодилатирующим действием. Эстрогены регулируют кровоток в матке и других органах. Эстрадиол резко повышает маточный кровоток, снижение маточной резистентности и повышение дилатации маточных артерий происходит за счет ацетилхолина [Bell, 1973]. Повышение кровотока эстрадиолом блокируется у овец введением ингибитора NO-синтетазы [Van Buren et al., 1992].

Рис. 6. Схема оценки активности NO-синтетазы и образование ЭРФ по степени увеличения активности NO-зависимой гуанилатциклазы

Повышение кровотока в матке и ацетилхолинвызванного высвобождения из маточной артерии эстрадиола требуют синтеза белка [Bell, Coffey, 1982], показывая, что эстрогены изменяют формацию белка, включающегося в синтез NO. Weiner et al. (1994) показали, что эстрадиол повышает активность NO-синтетазы. Эстрадиол и доношенный срок беременности обеспечивают высвобождение обеих изоформ – эндотелиальной и нейрональной NO-синтетазы, а тамоксифен, являясь антагонистом эстрогеновых рецепторов в ЦНС, уменьшает активность NO-синтетазы до уровня вне беременности в мозжечке беременных животных. В то же время прогестерон не изменял активность NO-синтетазы в периферических тканях. Кроме того, базальное выделение NO из аорты кролика больше выражено у особей женского пола [Hayashi et al., 1992]; это различие теряется после кастрации.