Борис Липовецкий - Наследственные дислипидемии

«Неклассическая» форма семейной ГХС зависит не от нарушений со стороны рецепторов ЛПНП, а от дефекта в структуре белковой части ЛПНП – в апоВ-100. Этот вид семейной ГХС ( FDP – Familial Defective Protein B-100 ) в России почти не встречается, хотя в Центральной Европе не считается редкостью (Innerarity T. [et al.], 1990; Захарова Ф. М. [и др.], 2007).

При редком III типе ГЛПопределяются очень высокие уровни как ХС, так и ТГ, достигающие 350 – 400 мг/дл. Патогномоничным признаком этого типа ГЛП является наличие особых липопротеидов, которые при электрофорезе ведут себя как ЛПНП, а при ультрацентрифугировании идентифицируются как ЛПОНП (Климов А. Н., Никульчева Н. Г., 1999). Поэтому данный тип ГЛП получил название дисбеталипопротеидемии или ремнантной ДЛП (эти особые липопротеиды получили наименование бета-фракции ЛПОНП).

Описаны случаи семейных форм ГЛП III типа, но генетические исследования при этом виде ДЛП крайне скупы. Известно, что в основе ГЛП III типа лежит генетически детерминированный синтез аномальной формы апоЕ, в которой один или два аминокислотных остатка замещены другими аминокислотными остатками (Mahley R., 1985). Такие формы апоЕ не могут связываться с клеточными рецепторами апоЕ, точнее их сродство к этим рецепторам уменьшается в 2 – 5 раз, а в отдельных случаях – в50раз. Это резко замедляет метаболизм ремнантов ХМ, в первую очередь бета-ЛПОНП и ЛППП, которые начинают инфильтрироваться в стенки артерий.

Известно, что данный тип ГЛП приводит к ранним, тяжелым и распространенным атеросклеротическим поражениям многих сосудистых областей, в первую очередь к коронарным поражениям и облитерирующему атеросклерозу артерий нижних конечностей.

Необычность этой формы дисбеталипопротеидемии заключается в том, что нарушается нормальная трансформация бета-ЛПОНП и ЛППП в ЛПНП, т.е. концентрация последнего вида липопротеидов (ЛПНП) в плазме крови снижается, но при этом идет быстрое прогрессирование атеросклероза.

Сходная картина может развиваться при врожденном дефиците апоЕ-рецепторов, при котором нарушается утилизация обломков ХМ, ремнантов ЛПОНП и ЛППП. Это тоже приводит к раннему атеросклерозу, несмотря на нормальный уровень ЛПНП (Shepherd J., Packard Ch., 1986).

ЛПНП, как установлено, содержат в своем составе не только апоВ-100, но и апоЕ, которые тоже способны захватываться рецепторами ЛПНП. «Чистые» рецепторы апоЕ локализуются только в печеночных клетках, тогда как «смешанные» рецепторы апоВ/Е обнаруживаются почти во всех тканях и клетках организма (Mahley R., 1985).

Ключевая роль апобелку Е отводится в обмене ремнантных форм липопротеидов (Mahley R., 1988). Установлено, что локус гена апоЕ варьирует в популяции за счет трех возможных вариантов аллелей, контролирующих синтез апоЕ, что может привести к образованию разных вариантов апоЕ – Е2, Е3, Е4 (Малышев П. П. [и др.], 2003). Это обусловливает возможность формирования разных изоформ апопротеина Е, с учетом двух аллелей – это апоЕ2/Е2, апоЕ2/Е3, апоЕ3/Е4 и т. д.

Ю. Р. Ковалев и Е. И. Шварц (2004) установили, что подростки с генотипом апопротеина Е3/Е4 имеют достоверно более высокий уровень общего ХС и ХС ЛПНП в плазме крови, чем подростки с генотипом Е3/Е3.

Если человек оказался гомозиготным по аллелю Е2, то примерно в одном случае из 50 у этих лиц развивается ГЛП III типа (семейная комбинированная гиперлипидемия), которая, как правило, осложняется распространенным атеросклерозом с органными поражениями (Maley R., Rall S., 1995). Как указывалось, патогенез ГЛП в этих случаях объясняется тем, что сродство ремнантов с ключевым белком апоЕ2/Е2 к рецепторам значительно ниже сродства ремнантов с другим профилем апоЕ к тем же рецепторам, поэтому они более длительно задерживаются в циркулирующей крови (Schneider W. [et al.], 1981).

D. Betteridge & J. Morrell (2003) указывают, что 90 % индивидов с ремнантной ГЛП – гомозиготы по апоЕ2-аллелю, при этом в аминокислотной цепочке соответствующего белка цистеин замещен аргинином в 158-й позиции.

По данным финских авторов (Pajukanta P. [et al.], 2004), семейная комбинированная ГЛП лежит в основе 10 % случаев ИБС.

Этот вариант ГХС – ГЛП – нельзя отнести к моногенным, так как для его возникновения необходимы какие-то дополнительные факторы. Даже при наличии такой белковой частицы в ремнантах, как апоЕ2/Е2, ГЛП развивается отнюдь не всегда, а только при некоторых провоцирующих обстоятельствах – при сопутствующем сахарном диабете, гипотиреозе или при другой дисметаболической ситуации. Только при определенных условиях ген «подверженности», который обусловил появление апоЕ2/Е2, может реализоваться в ГЛП III типа.

Надо полагать, что из всех форм апоЕ наиболее физиологичен апопротеин Е, содержащий аллели Е3/Е3, аллели же Е2 и Е4 могут нести какой-то патологический потенциал, хотя проявляется он далеко не всегда.

IV тип ГЛПв основном связывают с довольно значительным повышением содержания ТГ, чаще всего в пределах 350 – 500 мг/дл (3,9 – 5,6 ммоль/л), при этом отсутствует резко выраженный подъем ХС (его уровень редко бывает выше, чем 250 – 300 мг/дл), ХМ обычно не обнаруживаются. Подъем содержания ХС при IV типе ГЛП тоже, как правило, отмечается, поскольку в состав ЛПОНП, которые при этом образуются в большом количестве, входят не только ТГ, но и ХС.

При семейных формах гипертриглицеридемии (ГТГ) высокий уровень ТГ и ЛПОНП чаще всего связан с нарушением липолиза в связи с генетически обусловленной низкой активностью липопротеидной липазы крови, как уже было сказано выше.

Довольно часто при IV типе ГЛП в дальнейшем присоединяется резистентность к инсулину с нарушением толерантности к углеводам и развитием сахарного диабета II типа. Клиническими осложнениями при IV типе ГЛП нередко бывают атеросклеротические поражения коронарных артерий и церебрального бассейна с ишемическими нарушениями коронарного и мозгового кровообращения.

Пример № 4.

Больной Василий И., 44 года, водолаз. В прошлом спортсмен, занимавшийся подводным плаванием до 32 лет. Отец и мать умерли от онкологических заболеваний, два родных брата здоровы, двое детей (16 и 17 лет) жалоб на здоровье не предъявляют, но специального обследования не проходили.

Год назад стал отмечать у себя быстро проходящий дискомфорт за грудиной, если начинал спешить и боялся опоздать к назначенному времени. Бросил курить. На ЭКГ в покое умеренно выраженные нарушения процессов реполяризации миокарда в III отведенииивaVF.Проведена проба на велоэргометре, показавшая высокую толерантность к физической нагрузке, при которой больной достиг намеченной частоты сердечных сокращений без ангинозных болей и без значимых изменений ЭКГ.

При исследовании крови выявлено повышение уровня ХС (374 мг/дл) и, особенно, ТГ (2008 мг/дл). Концентрацию ХС ЛПВП определить не удалось. Сыворотка крови была равномерно мутной, слой ХМ не выявлялся. Уровень глюкозы крови натощак – в пределах нормы (5,5 ммоль). Диагностирован IV тип ГЛП с начальными проявлениями ИБС, проявившейся стенокардией I функционального класса.