Владимир Скулачёв - Жизнь без старости

Этим землекоп отличается от большинства живых существ, включая человека. Для 10-летнего ребенка вероятность умереть в течении следующего года 1 к 3000, у 25-летнего мужчины — 1 к 1500. Каждые следующие 15 лет эта вероятность вновь удваивается (в 40 лет — 1 к 750 и т. д.) [228].

В дикой природе (экваториальная Африка) солдаты-землекопы живут всего около трех лет, погибая в борьбе со змеями или полчищами землекопов из соседних общин. Поскольку они не размножаются, их участие в эволюции оказывается практически невозможным, а стиль жизни хорошо описывается эпиграфом к этой главе.

Не исключено, что загадочное выбрасывание китового стада на берег связано с тем, что наиболее старый (а значит и самый крупный) кит-вожак заболел катарактой и, чтобы видеть, нуждается в хирургической операции по замене своего хрусталика с уже негодным кристаллином на искусственный. А пока у китов это еще не практикуется, вожак ведет стадо из океана на берег, который он уже не видит, давая повод для остряков шутить, что только те киты выбрасываются из воды, которые уже накупались.

Как было недавно показано Т. Нистремом и сотрудниками [97], старение мушки дрозофилы сопровождается уменьшением активности протеасом — ключевого механизма контроля качества белков и увеличением содержания испорченных (карбонилированых или присоединивших оксиноненаль) белков. Подобный эффект описан и у высших животных (млекопитающих) [240,161], а также у человека in vivo [98,311] и человеческих клеток в культуре [313]. В определенных тканях животных показано уменьшение с возрастом концентрации полипептида убиквитина [134], а также ферментов, участвующих в присоединении убиквитина к белку-жертве [289,125]. Кроме того, оказалось, что у старых животных появляются неактивные мутантные формы убиквитина, мешающие нормальным выполнять свою функцию контролера качества белков [362].

В данном отношении летучая мышь напоминает североамериканскую белоногую мышь Peromuscus leucopus. Этот родственник лабораторной белой мыши (они обе относятся к надсемейству Muridae), близкий к ней по размерам и физическому сложению, имеет сниженную скорость образования АФК в митохондриях, повышенные активности антиоксидантных ферментов (глутатионпероксидазы, каталазы

Интересно, что выключение гена белка p66shc снижает окислительное повреждение как митохондриальной, так и ядерной ДНК in vivo в легких, печени, селезенке, коже, скелетных мышцах и почках, но не влияет на этот показатель в мозге и сердце [361]. Подобная тканевая специфика полностью соответствует содержанию p66shc, которое минимально в мозге и сердце. Можно полагать, что эти два органа в значительной степени выведены из-под действия программы старения, по крайней мере, в той её части, которая реализуется достаточно рано и опосредована белком p66shc.

Сказанное не исключает участие мелатонина (см. ниже), если ключевым параметром была бы не почасовая кинетика концентраций этого гормона в крови, а, например, его средний уровень в течение суток.

Р. Харделанд обнаружил в митохондриях мозга место связывания мелатонина с очень высоким сродством к этому гормону (константа диссоциации 1,5 х 10" 10М). Это место расположено, по-видимому, в амфифильной части комплекса I дыхательной цепи [122,121]. В то же время, Н. Драгичевич и др. [78] описали терапевтический эффект мелатонина (0,5 мг в день с питьевой водой в течении месяца) на уровень β-амилойда в митохондриях мозга у особого типа трансгенных мышей, моделирующих болезнь Альцгеймера, причем лечебное действие гормона прекращалось ингибиторами рецепторов мелатонина на внешней поверхности клеточной мембраны (у трансгенных мышей наблюдали резкое увеличение количества β-амилойда в мозгу и снижение скорости дыхания, синтеза АТФ, мембранного потенциала и генерации АФК при прямом переносе электронов по дыхательной цепи митохондрий; все эти эффекты полностью снимались добавкой мелатонина в питьевую воду. Прямое добавление мелатонина к митохондриям имело гораздо меньшее действие). Ф. Радонья и др. [272] обнаружили, что добавление мелатонина к культуре раковых клеток человека предотвращает апоптоз, вызванный ингибитором белкового синтеза, причем его действие локализовано на уровне митохондрий. Мелатонин тормозил димеризацию белка Bax на поверхности митохондрий (по-видимому, путем стимуляции связывания с ними антиапоптозного белка Bcl-2). Ингибитор мелатонинового рецептора на плазматической поверхности блокировал этот эффект мелатонина.

Все закономерности, описанные для генерации АФК при обратном переносе электронов, применимы также к прямому переносу электронов на стадии bL→ bH [318,164].

Как образно выразились С. Патаи и сотрудники, «глаз… это окно в остальные части нашего тела. Он может быть ценной моделью для проверки биомаркеров старения на молекулярном, эпигенетическом, клеточном и клиническом уровнях».

Доклинические испытания SkQ1 в США, проведенные в 2012 г. фирмой Ora (Эндовер) на мышах с имитацией синдрома «сухого глаза», подтвердили лечебный эффект наших капель, обнаруженный в опытах с крысами.

Как показали наши опыты, в живой клетке митохондрия — единственная органелла, внутренность которой заряжена отрицательно по отношению к цитозолю. Поэтому любые проникающие катионы автоматически оказываются адресованными в митохондрии [190,189].

Инволюция тимуса — один из ярких примеров запрограммированности старения. Этот орган образует Т-лимфоциты, один из главных типов клеток, участвующих в иммунитете. Его размер у человека достигает максимума перед половым созреванием и уменьшается примерно в пять раз к 75 годам, что сопровождается резким ослаблением иммунных ответов организма. Подобный эффект наблюдается и на мышах, причем у старых животных омоложение тимуса введением эмбриональных стволовых клеток приводило к усилению иммунитета к наиболее распространенным инфекциям [131,228]. Тот факт, что SkQ замедляет инволюцию тимуса, прямо указывает на ингибирование программы старения нашим веществом.

SkQ1 не влияет на рак молочной железы у самок старых мышей. Такой рак служит главной причиной смерти этих животных в стерильном виварии [328,451,2] (подробнее см. раздел II.7.4).

Данные по увеиту уже подтверждены независимым исследованием в лабораториях фирмы Toxion (Минеаполис, США) и Comparative Biosciences Inc. (Санни Вейл, США).

Вообще глазные болезни, развивающиеся по мере старения организма, безусловно должны быть в списке недугов, которые надо пытаться лечить антиоксидантами, адресованными в митохондрии. Ведь первая болезнь, причиной которой, как оказалось, является мутация в митохондриальной ДНК, — это наследственная оптическая нейропатия Лебера. В 1988 г., исследуя пациентов, страдающих этой болезнью, Д. Уоллес обнаружил мутации в генах, кодирующих комплекс I дыхательной цепи [375]. Недавно в лаборатории Уоллеса было установлено повышенное образование АФК при тех же мутациях, введенных в митохондриальную ДНК мышей [193].