Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Минимальной поломкой, единицей старения ДНК можно считать точечные мутации. Чаще всего это замена одного нуклеотида ("буквы") на другой. Но бывает и по-другому: в тексте гена могут появиться новые "буквы" (инсерция), а также исчезнуть (делеция) или поменяться местами (инверсия) уже существующие.

Язык нашего генетического кода избыточен, а текст, записанный им, огромен – около трех миллиардов "букв". В геноме каждой клетки они образуют около 20 000 генов – участков ДНК, которые содержат информацию о строении какой-нибудь молекулы. В большинстве случаев замена или удаление одной или нескольких "букв" не оказывает никакого влияния ни на работу ДНК, ни на качество записанной в ней информации, ни на жизнь клетки и тем более организма. Такие мутации, которые проходят незамеченными, называют нейтральными. Но есть и те, что меняют "смысл" гена, то есть его работу или структуру кодируемой молекулы, их можно считать значимыми. Именно они двигают старение на более высоком, клеточном уровне.

Точечные мутации – это в некотором роде неудачные попытки клетки справиться с поломками в ДНК. Все начинается с того, что в каком-то месте "текста", на одной из цепей, одна "буква" по какой-то причине ломается или превращается в другую. При этом рушится основной принцип, по которому построена ДНК: две нити, состоящие из нуклеотидов, должны быть комплементарны друг другу. Это значит, что напротив любого аденинового нуклеотида (А) на другой цепи должен находиться тиминовый (Т), а напротив гуанинового (Г) – цитозиновый (Ц). Пары А – Т и Г – Ц одинакового размера, поэтому вся спираль получается одинаковой толщины.

Как только друг напротив друга оказываются некомплементарные нуклеотиды, на цепи возникает выпячивание. Его распознает система репарации – группа белков, которые отвечают за ремонт ДНК. Они отрезают участок поврежденной нити и достраивают его заново, чтобы он подходил (был комплементарен) к нетронутой цепи. Однако не во всех случаях система репарации верно определяет, какая из цепей "неправильная". Белки то и дело промахиваются – и тогда в ДНК закрепляется ошибка, то есть мутация.

Кроме того, белки репарации могут остановить деление клетки, если повреждений накопилось слишком много. Это служит защитой от опухолевой трансформации – ведь если сразу несколько генов в клетке оказались изменены, то она может начать неконтролируемо размножаться. Поэтому мутации в конечном счете приводят к тому, что клетка теряет способность делиться или – если система репарации не успела забить тревогу – становится раковой.

Вот приблизительный список тех, кто вносит смуту в нашу ДНК и ответственен за первичные поломки:

1. Ультрафиолетовые лучи . Они рвут одну из связей внутри тиминовых нуклеотидов, а новая образуется уже между двумя соседями (получается тиминовый димер). Чем больше в клетке таких димеров, тем выше шанс, что система репарации один из них пропустит. Это происходит, например, в коже больных ксеродермой – я приводила это заболевание в качестве примера ускоренного старения, – из-за врожденного дефекта системы репарации клетки не справляются с количеством мутаций и перестают делиться. А те, кто все-таки смог размножиться невзирая на поломки, дают начало опухолям.

2. Канцерогены . Это вещества, которые похожи по структуре и форме на нуклеотид и поэтому способны вклиниться между соседними элементами спирали. При этом сами по себе "буквы" в тексте ДНК остаются целыми, но изменяется форма спирали – что привлекает белки репарации.

Так действует на клетку, например, курение: при сгорании смолы образуются канцерогенные полициклические углеводороды. Примерно то же самое происходит [145] Demeyer D., Mertens B., De Smet S., Ulens M. Mechanisms Linking Colorectal Cancer to the Consumption of (Processed) Red Meat: A Review // Critical Reviews in Food Science and Nutrition. 2016 Aug; 56 (16): 2747–2766. при жарке красного мяса: при нагревании в нем появляются полициклические углеводороды, а также два других типа опасных веществ: гетероциклические амины (они же придают жареному мясу золотистый цвет) и производные гема (составной части гемоглобина, которого особенно много в красном мясе). Все они напоминают нуклеотиды по химической структуре – в их основе лежит кольцо, которое и помогает им встроиться между звеньями цепи ДНК.

Именно поэтому в любых рекомендациях по здоровому образу жизни можно встретить отказ от курения. А в последнее время появились и призывы отказаться от красного мяса: Международный фонд исследований рака, например, рекомендует [146] https://www.wcrf.org/dietandcancer/recommendations/limit-red-processed-meat. есть его не более килограмма в неделю. И если вред курения ни у кого не вызывает вопросов, то споры о вреде красного мяса продолжаются. До сих пор неизвестно, какая именно доза красного мяса допустима и не вызывает критического количества мутаций. Некоторые исследователи считают, что абсолютно безопасной дозы мяса вообще не существует [147] Alshahrani S. M. et al. Red and Processed Meat and Mortality in a Low Meat Intake Population // Nutrients. 2019 Mar; 11 (3): 622. : наблюдения за жителями полуофициальной "голубой зоны" – общины церкви адвентистов седьмого дня – показывают, что даже одна сосиска в день увеличивает риск смерти от всех причин на 6 %.

3. Радиация . Это поток частиц, энергия которых достаточно высока, чтобы разрушить обычно стабильные связи в крупных молекулах, например белках и липидах. В результате их распада образуются свободные радикалы – молекулы, которым до стабильного состояния не хватает одного электрона. Радикалы пытаются "отобрать" недостающий электрон у окружающих клеточных молекул. Под горячую руку может попасть и ДНК – тогда в нуклеотидах тоже рушатся связи, они меняют свою структуру и деформируют цепь.

Большинство людей с серьезными дозами радиации обычно не встречается – за исключением, конечно, шахтеров на урановых рудниках и жертв ядерных катастроф, – но она может стать одним из главных препятствий [148] Cucinotta F. A. Space Radiation Risks for Astronauts on Multiple International Space Station Missions // PLOS One. 2014 Apr; 9 (4): e96099. для полетов к далеким планетам и звездам: в космосе она гораздо сильнее.

4. Кислород . Это куда более опасный источник свободных радикалов, чем радиация, – хотя бы потому, что мы постоянно с ним контактируем. Время от времени его молекулы превращаются в активные формы кислорода, самая известная из которых – перекись водорода. Подобно прочим свободным радикалам, активные формы кислорода разрывают связи в крупных молекулах – белках, липидах и ДНК. Молекулы-жертвы теряют электрон и сами превращаются в радикалы – происходит цепная реакция.