Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Подобно точечным мутациям, прыжки ретротранспозонов неизбежны. Паразиты поселились в этом клеточном доме задолго до того, как мы получили его в наследство. Искоренить их невозможно, да и вырезать злосчастные страницы из своей ДНК клеткам не под силу. Единственное, что они могут сделать, – это помешать ретротранспозонам размножаться. Для этого в молодых клетках есть специальные механизмы, которые заставляют скручиваться те участки ДНК, где расположены копии L1. Пока они свернуты, информация с них не считывается, РНК не образуется и ксерокс бездействует. Однако со временем эти механизмы дают сбой, ретротранспозоны выходят из-под контроля, и мутации продолжают прибывать.

Впрочем, как и в случае с хромосомными аномалиями, прыжки паразитов по геному клетки тоже могут использовать в своих целях. Известно, например, что ретротранспозоны особенно активны [166] Erwin J. A., Marchetto M. C., Gage F. H. Mobile DNA elements in the generation of diversity and complexity in the brain // Nature Reviews Neuroscience. 2014 Jul; 15: 497–506. в клетках, которые постепенно превращаются в нейроны развивающегося головного мозга. Хаотично перемещаясь между хромосомами, L1 вносят случайные изменения в гены, ответственные за работу нервных клеток, и тем самым работают как генератор разнообразия. Таким образом ретротранспозоны увеличивают спектр нейронных сетей, которые можно из этих клеток построить. Есть даже данные о том, что у взрослых мышей ретротранспозоны "просыпаются" [167] Muotri A. R., Zhao C., Marchetto M. C. N., Gage F. H. Environmental influence on L1 retrotransposons in the adult hippocampus // Hippocampus. 2009 Sep; 19 (10): 1002–1007. в ходе физических тренировок: генератор разнообразия помогает им адаптироваться к стрессу.

Белки – вторые по длине молекулы в клетке после ДНК. В некотором смысле их тоже можно воспринимать как текст: подобно тому, как ДНК складывается из отдельных букв-нуклеотидов, белок строится из слов-аминокислот. Но если в ДНК имеет значение каждая буква, для белка принципиален скорее общий смысл. От последовательности аминокислот зависит форма, которую примет белковая цепь, а вместе с тем и функция молекулы в целом. Под формой здесь стоит понимать не только геометрические очертания белка, но и набор химических групп и электрических зарядов на поверхности молекулы. В зависимости от них белок может прилипнуть к другому белку, вступить с ним в химическую реакцию или – как делают белки-ферменты – создать условия для химической реакции, захватив реагирующие вещества в специальный карман.

С точки зрения белков старость – это накопление в клетке молекул неправильной формы. Белки могут быть деформированы с самого начала своего существования или потерять структуру после какого-нибудь случайного столкновения. Так или иначе, они не выполняют своих функций и не вступают в химические реакции – это внутриклеточный мусор в прямом смысле этого слова. Зато деформированные белки хорошо слипаются друг с другом – подобно тому как по углам дома скапливаются комья пыли, – занимают место внутри органелл и мешают клетке транспортировать между ними вещества.

Испорченные белки могут появиться в результате ошибки сборки. Подобно системе копирования ДНК, молекулярная машина, которая синтезирует белки, – рибосома – не работает безупречно. Рано или поздно она ошибается и встраивает в белковую последовательность неверную аминокислоту. Точность работы рибосомы в каждом организме, судя по всему, не меняется с возрастом, это постоянная характеристика [168] Anisimova A. S., Alexandrov A. I., Makarova N. E., Gladyshev V. N., Dmitriev S. E. Protein synthesis and quality control in aging // Aging. 2018 Dec; 10 (12): 4269–4288. . А вот у разных видов точность может различаться. Самыми аккуратными оказываются [169] Ke Z. et al. Translation fidelity coevolves with longevity // Aging Cell. 2017 Jul; 16 (5): 988–993. (кто бы сомневался!) рибосомы голого землекопа, а также других долгоживущих грызунов: слепыша, американского бобра и серой белки.

Но даже аккуратно собранные белки могут испортиться, если станут жертвой каких-нибудь незапланированных химических реакций. Повредить белок могут, например, уже знакомые нам активные формы кислорода. Атакуя с нескольких сторон, они изменяют химическую структуру множества аминокислот разом, "покусанный" белок раскручивается, а потом скручивается заново – и часто принимает совсем другую форму, чем раньше. Если белок сворачивается неправильно, то на его поверхности могут оказаться "липкие" участки, которыми он цепляется за соседей – так возникают белковые агрегаты, которые только занимают место внутри клетки, не принося никакой пользы.

Кроме активных форм кислорода, у клеточных белков есть еще один враг – углеводы, они же сахара. Сами по себе сахара не агрессивны и вступают в реакции с белками довольно редко. Но поскольку они постоянно находятся рядом, в одном внутриклеточном растворе, то реакции все же происходят, и углеводы то и дело цепляются за белки. В результате образуются белки с углеводными "хвостами", конечные продукты гликирования (advanced end-glycation products, AGE) – тоже, по сути своей, белковый мусор. Внутри клеток их образуется немного, а вот снаружи – гораздо больше, особенно если сахара в крови много, как при диабете [170] Yin D., Chen K. The essential mechanisms of aging: Irreparable damage accumulation of biochemical side-reactions // Experimental Gerontology.. 2005 Jun; 40 (6): 455–465. . После гликирования, то есть реакции с углеводами, многие белки теряют свою активность: например, инсулин хуже [171] Hunter S. J. et al. Demonstration of glycated insulin in human diabetic plasma and decreased biological activity assessed by euglycemic-hyperinsulinemic clamp technique in humans // Diabetes. 2003 Feb; 52 (2): 492–498. связывается с рецепторами на поверхности клеток, антибактериальные белки становятся [172] Li Y. M., Tan A. X., Vlassara H. Antibacterial activity of lysozyme and lactoferrin is inhibited by binding of advanced glycation – modified proteins to a conserved motif // Nature Medicine. 1995 Oct; 1: 1057–1061. безобидными для бактерий, а поломка сигнальных молекул мешает [173] Nass N. Glycation of PDGF results in decreased biological activity // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology.. 2010 May; 42 (5): 749–754. быстро заживлять раны. В крови и межклеточном веществе тоже копится мусор, от чего стенки сосудов становятся жестче, а тонкие капилляры почек забиваются белковыми агрегатами.

На борьбу с такими агрегатами клетка отправляет уборщиков мусора. Это, например, белки шапероны – они пропускают неправильно свернутые белки сквозь себя и так восстанавливают их форму. Если же "причесать" поломку не получается, другие белки навешивают на поврежденные молекулы "черные метки" – химические опознавательные знаки. На эту метку реагирует молекулярная машина протеасома, которая расщепляет белки. Если же дело совсем плохо и клетку заполняют крупные белковые агрегаты, в ход идет аутофагия, или самопоедание, – клетка заключает мусор в мембранный пузырек и переваривает, как если бы он был крупногабаритной пищей.