Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

В русскоязычной научной литературе иногда встречается термин "сенесцентная клетка", полная калька с английского. Тем не менее чаще говорят о "старых" или "стареющих" клетках, имея в виду, в общем, то же самое. В целях благозвучия я буду использовать все эти обозначения в качестве синонимов, но речь вести буду именно о дряхлых, неполноценных клетках. И дело не в их хронологическом возрасте: потерять работоспособность клетка может в любое время – будь ей 100 лет или всего несколько месяцев.

К возрасту организма в целом сенесцентные клетки тоже имеют мало отношения. Несмотря на то что с возрастом их становится все больше (например, в жировой ткани людей в 31 год нашли [191] Xu M. et al. JAK inhibition alleviates the cellular senescence-associated secretory phenotype and frailty in old age // PNAS. 2015 Nov; 112 (46): E6301–E6310. 4 % таких клеток, а в 71 год – более 10 %), делать однозначные выводы о старости организма по количеству старых клеток пока не удается. Это связано с тем, что иногда ткани стареют с разной скоростью: у одного и того же человека можно найти [192] Waaiker M. E. C. et al. Are skin senescence and immunosenescence linked within individuals? // Aging Cell. 18 (4): e12956. множество сенесцентных клеток в коже, и ни одной – среди иммунной системы. Это может быть связано с конкретными заболеваниями: известно, что сенесцентные клетки накапливаются при ожирении [193] Ogrodnik et al. Cellular senescence drives age-dependent hepatic steatosis // Nature Communications. 2017 Jun; 8: 15691. , остеоартрите [194] Leon O. H. et al. Local clearance of senescent cells attenuates the development of post-traumatic osteoarthritis and creates a pro-regenerative environment // Nature Medicine. 2017 Apr; 23: 775–781. , деменции [195] Ogrodnik et al. Obesity-induced cellular senescence drives anxiety and impairs neurogenesis // Cell Metabolism. 2019 Jan; 29 (5): 1061–1077. E8. и множестве других болезней. Поэтому их количество может свидетельствовать скорее об общем здоровье организма, чем о его хронологическом возрасте.

Жизнь клетки, подобно человеческой, представляет собой этапы взросления, которые плавно перетекают друг в друга, и старость – лишь один из них.

Самый ранний этап – сразу после отделения от материнской клетки – можно условно считать детством (хотя в клеточной биологии такого отдельного термина нет). В этой фазе клетка растет, увеличиваясь в размерах и накапливая белки: без достаточного количества энергии и строительных материалов она не сможет дальше ни размножаться, ни выбрать специализацию. Длится детство до тех пор, пока клетка не получает сигнал о том, что пришло время "учиться". Он может прийти от соседних клеток, межклеточного вещества или приплыть извне (посланцем может быть, например, какой-нибудь гормон из крови).

Дифференцировка, или специализация, – это сложный процесс, в ходе которого клетка под действием внешних стимулов выбирает свою дальнейшую судьбу: станет ли она, скажем, клеткой кости, печени или глаза. Получить профессию на клеточном уровне – значит произвести достаточное количество необходимых белков. И уже под действием этих белков клетка принимает новую форму, отращивает жгутики или учится проводить импульсы, то есть приобретает профессиональные навыки. Когда же клетка полностью специализировалась, она становится терминально дифференцированной. И наступает зрелость.

Зрелость – это время, в течение которого клетка выполняет свои основные обязанности, например сокращается и расслабляется, накапливает жиры или выделяет гормоны в соответствии со своей профессией. Зрелые клетки, как правило, не делятся, почти не растут (кроме жировых и других запасающих клеток) и не способны изменить своему призванию. Для большинства клеток в организме так проходит бóльшая часть жизни. В каждый момент времени, кроме разве что зародышевого периода, таких клеток в организме большинство.

Но есть и другие, которые не проводят свои дни за работой. Это, например, стволовые клетки, они заняты размножением.

Деление – это сложное для клетки решение, которое она принимает под действием множества факторов. Из крови или тканевой жидкости приходят факторы роста – сигнальные вещества, которые заставляют ее делиться. Они особенно убедительны, если в клетке достаточно энергии и еды – тогда она начинает производить белки-стимуляторы деления. Соседние клетки, наоборот, запрещают деление, если в ткани не хватает места, – под их влиянием в клетке образуются белки-блокаторы. Клетка и сама может запретить себе размножаться, если в ней скопилось множество белкового мусора или мутаций. Если же, с учетом всех этих факторов, стимуляторов все-таки оказывается больше, чем блокаторов, клетка начинает удваивать свою ДНК и органеллы. После разделения пополам концентрация белков-стимуляторов падает, но, как только новая клетка полностью сформировалась, они могут накопиться снова и запустить очередной цикл размножения.

Бывают в жизни стволовой клетки и периоды отдыха – покоящееся состояние. Если ткань не нуждается в постоянном пополнении клеточных ресурсов (как, например, глаз или мышца), то стволовые клетки замирают в начале цикла деления и ждут сигнала извне. Когда возникает потребность в новых клетках, например при повреждении ткани, стволовые клетки выходят из покоящегося состояния и приступают к размножению.

Разные фазы существования у клеток, как и у людей, почти не перекрываются друг с другом. Так, размножение плохо совместимо с работой, и если клетка полностью дифференцирована, она обычно не способна делиться. Поэтому выбор: остаться стволовой или уйти в дифференцировку – важная развилка в жизни каждой клетки. Если стволовая клетка еще может однажды "получить образование" и перестать размножаться, то для профессионала обратной дороги нет. Большинство дифференцированных клеток не способны вернуться назад в покоящееся или стволовое состояние. Именно поэтому человеку так плохо удается регенерация: клеточный запас постепенно истощается, а специалисты уже разучились размножаться и пополнить его не в силах.

Финалом клеточной жизни становится смерть, которая может прийти в разных обличьях. Современная классификация клеточных смертей [196] Galluzzi et al. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018 // Cell Death & Differentiation. 2018 Jan; 25: 486–541. включает в себя пару десятков сценариев, которым позавидовал бы и Данте. Среди них есть и расплавление, и поглощение, и медленное поедание, но в большинстве случаев естественная смерть клетки наступает посредством апоптоза. Его еще называют программируемой клеточной гибелью или клеточным самоубийством. Это реакция клетки на внешний сигнал (например, от иммунной клетки) или на внутренние неисправности: мутации в ДНК, белковые агрегаты, дырявые органеллы. Орудием самоубийства является группа ферментов каспаз: они расщепляют внутриклеточные молекулы, в результате чего клетка распадается на множество мембранных пузырьков. Апоптоз можно предотвратить на ранних стадиях, но если за дело уже взялись каспазы, то клетка обречена.