Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Другой признак уборки – пищеварительные ферменты. Во многих современных исследованиях клеточное старение определяют по активности бета-галактозидазы [209] Zhao Y. et al. Naked mole rats can undergo developmental, oncogene-induced and DNA damage-induced cellular senescence // PNAS. 2008 Feb; 115 (8): 1801–1806. , фермента для расщепления углеводов, который работает во всех клетках и которого с возрастом становится все больше. Впрочем, и бета-галактозидазный тест не гарантирует нам успех. Иногда он дает положительный [210] Cristofalo V. J. SA beta Gal staining: biomarker or delusion // Experimental Gerontology. 2005 Oct; 40 (10): 836–838. ответ в тех случаях, когда клетки по остальным признакам старыми не считаются: например, в покоящихся стволовых клетках или в бессмертных (иммортализованных) лабораторных культурах. Поэтому, чтобы быть уверенным в том, что перед нами именно сенесцентная клетка, лучше пользоваться несколькими критериями одновременно: например, бета-галактозидазным тестом и накоплением белков р16 и р21, которые останавливают деление.

Наконец, подобно многим пожилым людям, сенесцентные клетки любят давать советы – то есть выделять вещества, воздействующие на окружающих. Строго говоря, это характерно для любых клеток нашего организма, но в сенесцентных клетках набор этих веществ-советов особенный. Его назвали SASP [211] Coppé J.-P. et al. Senescence-Associated Secretory Phenotypes Reveal Cell-Nonautonomous Functions of Oncogenic RAS and the p53 Tumor Suppressor // PLOS Biology. 2008 Dec; 6 (12): e301. – аббревиатурой, которая не имеет русских аналогов (senescence-associated secretory phenotype, дословно "секреторный фенотип, связанный с сенесцентностью").

В этот набор входит несколько групп белков: факторы роста (они сигнализируют клеткам о необходимости размножаться), металлопротеазы (запускают разрушение межклеточного вещества) и провоспалительные белки (привлекают иммунные клетки и подстегивают их работу). Этот набор советов серьезно вредит [212] De Magalhães J. P. & Passos J. F. Stress, cell senescence and organismal ageing // Mechanisms of Ageing and Development. 2018 Mar; 170: 2–9. соседним клеткам и ткани в целом. Межклеточное вещество разрушается, в ткани образуются дыры, клетки начинают делиться – и превращаются в опухоли, а иммунные клетки развязывают настоящую войну. Они заползают в ткань, чтобы уничтожить старые клетки, но в процессе борьбы с ними выделяют множество токсичных веществ. Это приводит к тому, что соседние клетки начинают себя чувствовать неуютно (испытывают стресс) и тоже стареют. По ткани прокатывается эпидемия старости.

Летом 2018 года в журнале Nature вышла статья [213] См. п. 56. , авторы которой провели эксперимент по пересадке старости. Они взяли обычных мышей, забрали у них клетки, состарили их радиацией и подсадили эти клетки другим молодым мышам. Всего через неделю состояние мышей-реципиентов всерьез испортилось: их здоровье стало хуже по множеству показателей, они стали медленнее бегать, а их мышцы ослабли. При этом в организме мышей стали ускоренно образовываться собственные сенесцентные клетки – то есть пример "подсадных стариков" в буквальном смысле оказался заразен. Такой эффект возник при пересадке всего лишь полумиллиона сенесцентных клеток – это примерно 0,01 % от всех клеток организма мыши. Поэтому не стоит недооценивать опасность сенесцентных клеток: они быстро пополняют свои ряды.

Исходя из этого, кажется, что верным способом борьбы со старением мог бы быть избирательный отстрел сенесцентных клеток. Такие методы действительно существуют, я еще расскажу о них подробно в третьей части книги. Проблема только в том, что старые клетки в ткани – как и пожилые люди в человеческом обществе – играют свою немаловажную роль.

В небольших дозах их советы вполне полезны организму: коль скоро какие-то клетки перестали выполнять свои функции, то надо перестроить ткань (разрушить межклеточное вещество), дать дорогу молодым (то есть запустить деление новых клеток) и призвать иммунные клетки, чтобы те расчистили ткань от мусора. Сенесцентные клетки встречаются даже у зародышей [214] Storer M. et al. Senescence is a developmental mechanism that contributes to embryonic growth and patterning // Cell. 2013 Nov; 155 (5): 1119–1130. – в растущих тканях они помогают разметить части будущего органа, а потом гибнут под натиском иммунных клеток, как, например, в перепонках между пальцами у млекопитающих. Поэтому запретить их раз и навсегда не получится, а значит, придется искать какие-то другие способы смириться с их существованием.

Все курсы актерского мастерства, которые я видела, начинались с упражнений на коллективную импровизацию. Преподаватель задает некоторое общее обстоятельство, например "вы в секции бокса" или "вы на похоронах". Каждый из студентов, не совещаясь с другими, выбирает для себя роль и молча импровизирует в ее рамках, стараясь при этом вписаться в общий контекст. Если все студенты смогли найти себе занятие и при этом взаимодействуют друг с другом, то для стороннего зрителя сцена обретает смысл и силу, – и тогда задание выполнено успешно.

Говорят, эти упражнения давал своим актерам еще Станиславский. И однажды он сообщил ученикам: "Ваш банк горит!" Актеры тут же забегали, держась за голову, и только один продолжал неспешно прогуливаться по сцене.

Когда его спросили, почему он так спокоен, он ответил: "А мои деньги в другом банке", – и тут же стал поучительным примером. Именно такие, как он, сурово объясняют преподаватели, ослабляют и разрушают сцену. Действия всей остальной группы теряют смысл, когда хотя бы один из участников выходит из игры.

Примерно то же самое происходит с клетками в стареющей ткани. Все они заложницы одного и того же обстоятельства – неумолимого течения времени, но каждая выживает в них по-своему, а вместо фантазии у них – уникальные мутации в ДНК. Одни стареют, другие умирают, третьи остаются на плаву, но даже им не всегда удается выжить и продолжить свое дело. Ткань работает до тех пор, пока все клетки преследуют общую цель. Но как только кто-то один – например, будущая раковая клетка – начинает играть по другим правилам и избегает смерти, ткань постепенно разваливается и перестает выполнять свои функции, а за ней по кирпичикам рассыпается и остальной организм.

Жизнь клеточной коммуны в значительной степени определяется декорациями, в которых существуют ее участники, а именно межклеточным веществом (внеклеточным матриксом). Эта трехмерная сеть, которая состоит из молекул примерно трехсот типов, формально служит лишь гнездом для клеток, но оказывается иногда даже более влиятельной, чем ее живые обитатели. Именно от нее зависит, будут ли клетки сотрудничать друг с другом или развернут гражданскую войну.