Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Старость – еще одна фаза клеточной жизни, откуда нет дороги назад. Но, в отличие от человека, клетка может постареть практически на любом этапе своей жизни, будь она примерным семьянином (стволовая), успешным профессионалом (дифференцированная), отъявленным бандитом (раковая) или подростком (недавно отделившаяся от материнской). Для этого нужен сильный стресс: это может быть внутренний окислительный стресс (накопление активных форм кислорода) или другие обстоятельства – перепады давления и температуры или токсичные вещества (подробнее о том, как они связаны между собой, мы поговорим в главе "Виноват стресс"). Под действием стресса клетка перестает выполнять прежние функции и приносить пользу клеточному сообществу.

Поймать момент, когда клетка внезапно превращается в старую, довольно сложно. Это процесс постепенный. Но вот отличить старую клетку от молодой гораздо проще, чем найти определение для старого человека. Возможно, дело в том, что перед учеными не стоит задачи выявить все до единой старые клетки в организме. Для каждого эксперимента достаточно общего понимания картины: много таких клеток или мало и где они расположены. Поэтому критерии старости могут быть сугубо функциональными: что может, чего не может, как выглядит, что делает.

В отличие от людей, сенесцентные клетки соответствуют репродуктивному критерию – они действительно не размножаются. В самых ранних работах [197] Smith J. R., Pereira-Smith O. M., Schneider E. L. Colony size distributions as a measure of in vivo and in vitro aging // PNAS. 1978 Mar; 75 (3): 1353–1356. по клеточному старению авторы оценивали возраст клеток так: высаживали их поодиночке в чашки Петри, а через некоторое время подсчитывали размер колоний, которые выросли из каждой клетки. И количество потомков служило мерилом клеточной молодости.

Этот критерий справедлив далеко не для всех клеток, равно как и не для всех людей. Большинство клеток во взрослом организме – зрелые, терминально дифференцированные, а размножение – прерогатива стволовых клеток и их ближайших потомков. А многие специализированные клетки делиться не будут даже в культуре, вне зависимости от возраста и работоспособности. Но для стволовых клеток этот критерий работает и широко применяется [198] Gnani D. et al. An early‐senescence state in aged mesenchymal stromal cells contributes to hematopoietic stem and progenitor cell clonogenic impairment through the activation of a pro‐inflammatory program // Aging Cell. 2019 Mar; 18 (3): e12933. , поскольку их основная функция в организме – в любой момент обеспечить пополнение клеточного резерва.

Тем не менее в некоторых случаях дифференцированные клетки приобретают способность делиться. Именно таким способом амфибии [199] Oviedo N. J., Beane S. W. Regeneration: The origin of cancer or a possible cure? // Seminars in Cell & Developmental Biology.. 2009 Jul; 20 (5): 557–564. отращивают себе утраченные конечности. А вот у млекопитающих размножение клетки-специалиста может стать началом беды: это чаще всего означает, что клетка "бросает" свою профессию и превращается в опухоль. Чтобы этого не происходило, в стареющих клетках – которые копят мутации и рискуют стать опухолевыми – начинают свою работу два белка, р16 и р21, которые намертво блокируют цикл деления. Именно эти белки сегодня считаются [200] Xu M. et al. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age // Nature Medicine. 2018 Jul; 24: 1246–1256. самым достоверным отличительным признаком сенесцентных клеток. И именно они не дают клеткам не только превратиться в опухоль, но и участвовать в процессе регенерации (подробнее об этом я расскажу в главе "Виноват рак").

В отличие от человеческой жизни, старение клетки не влечет за собой ее смерть. Клетка может рано состариться и провести весь остаток жизни в таком состоянии, пока организм не погибнет целиком. Старость в этом смысле – тоже карьера, она не позволяет клетке переходить в другие состояния: размножаться, менять профессию и даже умирать. Старые клетки устойчивы к основным механизмам клеточной гибели. Они в некотором смысле зависли на границе двух миров: уже не вполне живые, так как не могут размножаться, но и умереть не в силах.

Обычно, чтобы покончить с собой, клетки используют программу апоптоза. Она запускается в ответ на внутриклеточные поломки: повреждение мембраны митохондрий или мутации в ДНК. Спусковым крючком, то есть главным двигателем апоптоза, служит белок р53. Именно его активируют белки, которые "вываливаются" из дырявых митохондрий, и он же принимает химический "сигнал тревоги" от системы ремонта ДНК, когда она обнаруживает мутации. В свою очередь, р53 останавливает деление клетки и запускает работу разрушительных ферментов каспаз.

Система клеточного самоубийства имеет множество полезных функций в организме. Помимо расчистки места для новых клеток, она позволяет также уничтожить потенциально опасные клетки, которые могут потом превратиться в опухолевые.

Но если перед нами сенесцентная клетка, то убивать ее бессмысленно, так как размножаться она все равно не способна, а следовательно, не может вырасти в опухоль. Кроме того, это невыгодно по экономическим соображениям. Апоптоз – процесс дорогостоящий, каждая молекула каспазы на каждую реакцию разрушения очередной молекулы тратит клеточную энергию. Но если клетка состарилась, то, вероятно, ее митохондрии повреждены, и тогда скудных энергетических "заначек" [201] Cм. п. 44. не хватает даже на бытовой ремонт, не говоря уж о самоубийстве.

Наконец, в старом организме избавляться от клеток просто опасно: клеточные запасы становятся все меньше, и если избавиться еще и от старых клеток, то в тканях возникнет острый кадровый кризис. Поэтому сенесцентные клетки производят [202] Zhu Y. et al. The Achilles' heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs // Aging Cell. 2015 Mar; 14 (4): 644–658. большое количество противоапоптотических белков – блокаторов апоптоза, и могут ломаться сколько угодно, не рискуя погибнуть. Справиться с ними могут только иммунные клетки, если примут их за врага-чужака или клеточный мусор.

Следующий признак старой клетки – неспособность учиться новому. Иными словами, она не может воспользоваться собственной генетической информацией.

Все клетки организма содержат одинаковые (кроме точечных отличий) молекулы ДНК, а значит, в каждой из них есть полный комплект генов. Но после дифференцировки клетке- профессионалу понадобится только небольшая часть информации. Клетке кости совершенно не нужно производить зрительные пигменты, а нейрону никогда не пригодятся инсулин или гемоглобин. И подобно тому, как школьник, вырастая, забрасывает учебники на антресоль, клетка постепенно скручивает часть своей ДНК, заставляя "молчать" не нужные ей гены.