Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Виноватого здесь искать бесполезно: иногда это какие-то внешние факторы вроде ультрафиолетовых лучей, в других случаях – проявление несовершенства клеточной машинерии, которая то и дело позволяет себе совершать роковые ошибки. Но чаще всего мусор возникает как неизбежное следствие того, что множество молекул заперты в клетке и постоянно сталкиваются друг с другом. В густом супе из веществ, которым заполнена клетка, некоторые реакции происходят сами собой и образуются токсичные продукты обмена веществ, которые и губят клетку в конце концов. Это обратная сторона обмена веществ, параметаболизм [186] Golubev A., Hanson A. D., Gladyshev V. N. Aging: progressive decline in fitness due to the rising deleteriome adjusted by genetic, environmental, and stochastic processes // Journal of Biological Chemistry. 2017 Apr; 292: 6029–6038. , расплата за то, что "нужные" молекулы имеют возможность быстро найти друг друга и вступить в необходимые клетке химические реакции.

Есть множество способов справиться с делетериомом, и каждый организм выбирает свой. Можно быстро размножаться, "растворяя" мусор в клетках своих потомков, как делают одноклеточные организмы. Можно постоянно обновлять клетки своего тела с помощью регенерации, как гидра. Можно оставить все старое в одной клетке и отпочковать новую – молодую, чистую, без мусора, – так поступают дрожжи в стрессовых условиях.

Но большинству многоклеточных организмов это недоступно. В нашем теле есть принципиально необновляемые (или плохо обновляемые) структуры, например нервная ткань или внеклеточное вещество кости (то самое, которое придает ей прочность). Чтобы позволить себе такой сложный орган, нужно запретить ему регенерировать, то есть терять и приобретать отдельные части. Тем самым мы ограничиваем время жизни своего тела сроком годности этих структур.

Большинства неприятностей, описанных выше, можно было бы избежать, если бы на помощь вовремя приходили белки системы репарации. Но они, в свою очередь, тоже не работают со 100 %-ной эффективностью и тоже могут ошибаться, например, сшивая друг с другом обрывки разных хромосом. Поэтому количество мутаций с возрастом постепенно растет, и в какой-то момент скорость их накопления обгоняет [187] Li W. & Vijg J. Measuring genome instability in aging – a mini-review // Gerontology. 2012 Feb; 58 (2): 129–138. скорость ремонта. Если мы посмотрим на уже знакомых нам животных-долгожителей, то увидим, что у большинства есть какие-то свои секреты репарации ДНК и обновления белкового состава. Акулы, попугаи, черепахи – каждый раз, когда ученые расшифровывают геном какого-нибудь очередного рекордсмена, обнаруживается, что гены, кодирующие его белки системы репарации, подверглись тщательному отбору в ходе эволюции. Иными словами, преимущество получили те, кто усовершенствовал свои навыки ремонта.

Проблема лишь в том, что уборка не бывает бесплатной, она требует серьезных вложений. А у стареющей клетки энергии часто не хватает [188] Kaushik S. & Cuervo A. M. Proteostasis and aging // Nature Medicine. 2015 Dec; 21: 1406–415. : с возрастом в митохондриальной ДНК накапливаются мутации и митохондрии начинают работать хуже. Поэтому перед каждой клеткой встает дилемма: имеет ли смысл тратить силы на поддержание своих клеток в чистоте или, возможно, стоит направить энергию на размножение?

Согласно теории одноразовой сомы [189] Richard P. Shefferson, Owen R. Jones, Roberto Salguero-Gómez. The evolution of senescence in the tree of life. Cambridge University Press, 2017. (disposable soma, что я позволю себе перевести как "тело на выброс") Томаса Кирквуда, большинство организмов решили для себя эту дилемму следующим образом: они оставили себе "неприкосновенный запас" клеток, с помощью которых будут размножаться, и в них стараются поддерживать чистоту и порядок. А остальным клеткам – в нашем случае всему остальному телу – энергия достается по остаточному принципу. Но так как они никогда не получают 100 % возможных ресурсов, то делетериом с неизбежностью разрастается. И рано или поздно наше тело (сома) вместе со своим мусором отправляется на выброс, а половые клетки остаются жить дальше – в виде следующего поколения организмов.

Чем дольше клетка живет и чем больше в ней бурлит химических реакций, тем сильнее она заполняется молекулярным мусором и тем быстрее стареет. Но процесс клеточного старения не сводится к накоплению отходов, это отдельная фаза жизни, подобно тому, как старость человека – это не только толстая медицинская карта, но еще и опыт, специфический тип мышления и меняющийся характер.

Клетки, казалось бы, – вполне себе самостоятельные организмы в миниатюре. Но каждый раз, когда я говорю о том, что клетка "решает размножиться" или "страдает от стресса", с точки зрения биологии я, конечно, лукавлю: никаких чувств и уж тем более свободы воли у клетки нет. Она, скорее, напоминает кораблик из спичечного коробка, который весенний ручей несет по улице под горку. И единственный способ противостоять потоку – зацепиться за какую-нибудь веточку или уткнуться носом в бордюр тротуара. Такой кораблик будет крепко держаться на месте, но, увы, не уплывет далеко.

Старение можно рассматривать как такую спасительную гавань, где клетка прячется от потока мусора, который сносит ее в сторону превращения в опухоль или смерти. Но чем больше кораблей встало на мель посреди потока, тем меньше становится флот и тем сложнее ему лавировать среди множества препятствий. И чаще всего старые клетки оказываются невыгодным приобретением для ткани, усложняя жизнь всем своим соседям.

Прежде чем двигаться дальше, давайте определимся с терминами. Если вы откроете какой-нибудь агрегатор научной литературы (например, Google Scholar или Pubmed) и поищете словосочетание "aged cell" (дословно "старая клетка"), то результатов получите на удивление мало. Но это не значит, что старение клеток никто не изучает, просто в научных кругах принято использовать другой термин – "senescent cell". Для него нет специального русского аналога, но больше всего подошли бы слова "дряхлая" или "немощная". Это позволяет разделить хронологический возраст клеток и их настоящую старость.

В нашем организме немало клеток, которым столько же лет, как и всему остальному телу. Чаще всего в пример приводят нервные клетки, которые практически не размножаются после появления человека на свет. А недавно оказалось [190] Arrojo e Drigo R. et al. Age mosaicism across multiple scales in adult tissues // Cell Metabolism. 2019 Aug; 30 (2): 343–351. E3. , что некоторые клетки печени, поджелудочной железы и стенок сосудов также сопровождают организм (по крайней мере, у мышей) с самого рождения. У пожилого человека этим клеткам тоже немало лет, и их можно было бы назвать "aged cells". Однако этот факт говорит лишь о том, что они давно перестали делиться, но никак не характеризует их работоспособность. А под термином "senescent cell" подразумевают только такую клетку, функции которой нарушены и которая не может считаться полноценным членом общества, вне зависимости от того, сколько ей лет.