Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

В похожей ситуации оказываются и женские половые клетки. Яйцеклетки перестают размножаться еще до появления девочки на свет, они замирают в середине деления и остаются в таком состоянии до начала полового созревания. Позже в каждом менструальном цикле одна из яйцеклеток созревает и продолжает делиться. Но до этого момента они могут десятки лет провести в промежуточном состоянии. Поэтому чем старше женщина, тем выше риск образования яйцеклеток с лишними, дополнительными или перестроенными хромосомами – а из них после оплодотворения получаются анеуплоидные зародыши.

Для большинства наших клеток анеуплоидия губительна: они либо гибнут, либо продолжают существовать с поломками и не могут размножаться. Дело в том, что нехватка или избыток хромосом нарушают расположение ДНК в ядре, и добраться до генов с нужной информацией становится сложнее. Кроме того, изменяется количество работающих генов, поэтому каких-то белков клетка начинает производить больше или, наоборот, меньше. Поэтому анеуплоидные клетки часто встречаются [156] Zasadil L. M., Britigan E. M., Weaver B. A. 2n or not 2n: Aneuploidy, polyploidy and chromosomal instability in primary and tumor cells // Seminars in Cell & Developmental Biology.. 2013 Apr; 24 (4): 370–379. в опухолях – если приобрели себе, например, лишнюю копию гена, который отвечает за деление клеток.

По этой же причине люди с синдромом Дауна, клетки которых несут лишнюю 21-ю хромосому, не только бесплодны, но стареют быстрее своих сверстников, по крайней мере, если верить подсчетам профессора Франчески. Спасает их только то, что 21-я хромосома – самая маленькая в геноме человека. Анеуплоидия по другим хромосомам (не считая половые) дается людям гораздо тяжелее. С лишней 13-й или 18-й хромосомой – следующими по размеру с конца – больные живут максимум до 10 лет, а чаще и вовсе умирают в младенчестве.

В отличие от мелких мутаций, анеуплоидия и хромосомные аномалии возникают гораздо реже и далеко не во всех клетках. Этого беспорядка можно избежать, если клетка не размножается и не испытывает действительно сильный окислительный стресс.

Тем не менее в отдельных случаях анеуплоидия может принести определенную пользу. По крайней мере, ее неоднократно обнаруживали и в здоровых клетках мозга [157] Kaushai et al. Alteration of gene expression by chromosome loss in the postnatal mouse brain // Journal of Neuroscience. 2003 Jul; 23 (13): 5599–5606. , и в клетках печени [158] Duncan A. W. et al. Aneuploidy as a mechanism for stress-induced liver adaptation // Journal of Clinical Investigation. 2012 Sep; 122 (9): 3307–3315. , которые находились под действием стресса. В некоторых ситуациях клеткам выгодно вместе с лишней хромосомой заполучить себе дополнительную копию каких- нибудь генов или, наоборот, избавиться от них. Таким образом, иногда и беспорядок может оказаться полезным – например, чтобы пережить тяжелые для клетки времена.

В длинном списке бед, которые с возрастом настигают ДНК, кроме пятен и трещин, есть еще и паразиты. Это ретротранспозоны, то есть участки ДНК, которые могут независимо от клетки размножаться и перемещаться по геному. Они напоминают по структуре ретровирусы, к которым относится, например, вирус иммунодефицита человека. Так что ретротранспозоны можно считать объектами наподобие вирусов, которые застряли навсегда в нашей ДНК (хотя, строго говоря, кто из них появился раньше, вирусы или ретротранспозоны, до сих пор неясно). Эти паразиты с нами с самого рождения, их можно найти у кого угодно в любой клетке, и с возрастом их становится только больше.

Ретротранспозон получил первую часть своего названия, потому что способен не только считывать информацию с ДНК, но и "вписывать" ее обратно. Выглядит цикл его размножения так: клетка принимает паразитический участок ДНК за свой и копирует с него информацию в виде промежуточной молекулы РНК (аналог ДНК, состоящий из одной цепи). Эта РНК несет информацию о белке под названием обратная транскриптаза, или ревертаза. Этот белок запускает обратный процесс: на основе РНК он строит новый участок нити ДНК, который затем встраивается в случайное место в хромосомах клетки, – и размножение совершилось.

Гены ретровируса, в отличие от ретротранспозона, кодируют еще и белки оболочки, из которых собирается вирусная частица. Затем вирус выходит из клетки (нередко разрушая ее) и отправляется на поиск новых жертв. А ретротранспозон – это "недоделанный" ретровирус, у него нет белковой оболочки и соответствующих ей генов. Поэтому все, что он может, – это размножаться и перемещаться в пределах ДНК одной клетки.

Ретротранспозоны, которые навеки поселились в ДНК человека, занимают, по разным оценкам, от 45 % [159] Hancks D. C., Kazazian H. H. Active human retrotransposons: variation and disease // Current Opinion in Genetics & Development.. 2012 Jun; 22 (3): 191–203. до двух третей [160] De Koning A. P. J., Gu W., Castor T. A., Batzer M. A., Pollock D. D. Repetitive Elements May Comprise Over Two-Thirds of the Human Genome // PLOS Genetics. 2011 Dec; 7 (12): e1002384. нашего генома. Не стоит удивляться таким большим цифрам: непосредственно генетической информации (такой, которая кодирует клеточные молекулы) в нашем геноме всего около 2 % [161] Palazzo A. F., Gregory T. R. The case for junk DNA // PLOS Genetics. 2014 May; 10 (5): e1004351. . Остальные участки ДНК – это "технические" зоны или генетический мусор (вроде последовательностей-паразитов), а про некоторые мы так и не знаем до сих пор, откуда они появились и зачем нужны. Так или иначе, почти половина нашей ДНК в некотором роде – не наша, чужеродная. И почти все это – ретротранспозоны одного типа, LINE-1 (или коротко L1). Правда, большинство из них "пассивны": из примерно 500 000 копий L1 в нашей ДНК лишь 80–100 могут размножаться, остальные оказались нейтрализованы собственными мутациями.

В подавляющем большинстве случаев разгул транспозонов не приносит клетке ничего хорошего. Представьте себе, что у вас дома живет сумасшедший ксерокс, который копирует одну и ту же страницу и вставляет ее случайным образом в ваши книги. В некоторых случаях это хулиганство останется незаметным – если страница оказалась, например, между обложкой и титулом. Но иногда оно становится серьезным преступлением – если вирусный лист встроился посередине вашего паспорта или других ценных документов. Для вас это означает, что ваш паспорт больше не действителен, а для клетки – что ретротранспозон оказался посередине какого-нибудь гена, который в результате подобного вторжения перестал работать (то есть клетка не может больше производить белки, которые этот ген кодирует).

Примерно 1 из 1200 возникающих у нас мутаций – результат размножения [162] Kazazian H. H. Mobile elements: drivers of genome evolution // Science. 2004 Mar; 303 (5664): 1626–1632. ретротранспозона L1. Иногда их перемещение вызывает генетические болезни [163] См. п. 15. , например некоторые типы гемофилии или мышечную дистрофию Фукуямы. В других случаях приводит [164] Rodić. N. et al. Long interspersed element-1 protein expression is a hallmark of many human cancers // The American Journal of Pathology.. 2014 May; 184 (5): 1280–1286. к опухолевому перерождению клетки – если повреждает гены, контролирующие деление. Третья же группа мутаций не затрагивает жизненно важных генов, генетические паразиты прячутся по углам и до поры остаются незамеченными, пока их не становится слишком много – и тогда клетка теряет способность делиться [165] De Cecco M. et al. Genomes of replicatively senescent cells undergo global epigenetic changes leading to gene silencing and activation of transposable elements // Aging Cell. 2013 Jan; 12 (2): 247–256. .