Полина Лосева - Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться

Дальше развитие событий зависит от соотношения сил у противников: если системы уборки мусора работают медленнее, чем он появляется, то клетка постепенно начинает функционировать все хуже и хуже. А с возрастом активность "коммунальщиков" часто становится ниже [174] Monnier V. M., Cerami A. Nonenzymatic browning in vivo: possible process for aging of long-lived proteins // Science. 1981 Jan; 211 (4481): 491–493. . К тому же шапероны и протеасомы, подобно системам ремонта ДНК и рибосомам, тоже неидеальны и совершают ошибки. Каждая такая ошибка оборачивается накоплением мусорных белков, которые слипаются со своими соседями и приближают "мусорную катастрофу" [175] Terman A. Garbage catastrophe theory of aging: imperfect removal of oxidative damage? // Redox Report. 2001; 6 (1): 15–26. .

Старость не щадит и еще один тип клеточных макромолекул – фосфолипиды, из которых построены клеточные оболочки (мембраны). Это похожие на жиры молекулы с одной гидрофильной "головкой" и двумя длинными гидрофобными "хвостами" – жирными кислотами.

В состав жирной кислоты входит длинная цепь атомов углерода, обвешанных атомами водорода. Если водородов хватает на все свободные связи атомов углерода, кислоты называют насыщенными. Есть и ненасыщенные жирные кислоты – в них водородов меньше, чем в насыщенных, и между атомами углерода встречаются двойные связи, которые можно было бы дополнить, то есть насытить, атомами водорода. Если такая связь одна, кислота считается мононенасыщенной, если больше одной – полиненасыщенной.

Именно в ненасыщенных жирных кислотах кроется серьезная опасность для жизни клетки и организма в целом. Под действием активных форм кислорода двойные связи рвутся гораздо легче, чем одинарные. Тогда безобидный фосфолипид превращается в свободный радикал, который атакует соседние фосфолипиды, расщепляя их на новые радикалы. Мембрана клетки рушится, как забор из фишек домино.

В отличие от других радикалов, липидные радикалы дольше живут [176] Pamplona R. Membrane phospholipids, lipoxidative damage and molecular integrity: A causal role in aging and longevity // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Bioenergetics.. 2008 Oct; 1777 (10): 1249–1262. , легче проходят сквозь мембраны – потому что они и есть часть мембраны – и распространяются по клетке. Поэтому из митохондрии, где больше всего активных форм кислорода, эти радикалы добираются до отдаленных участков клетки и там атакуют другие молекулы – вносят мутации в ДНК и реагируют с белками, сшивая их друг с другом. В результате таких перекрестных сшивок образуется белковый агрегат липофусцин, который придает коже пожилых людей характерный желтоватый цвет.

Тем не менее вы могли встречать упоминания о полиненасыщенных жирных кислотах на этикетках "полезных" продуктов. Дело в том, что среди ненасыщенных жирных кислот две группы для человека считаются незаменимыми, поскольку наш организм не может их произвести самостоятельно. Первая группа – это омега-3 кислоты, например линоленовая кислота. Их молекулы содержат три двойные связи, мы получаем их в основном из рыбы и морепродуктов. Вторая группа – омега-6 кислоты: линолевая кислота и ее родственники. В них по две двойные связи, а основной их источник – растительные масла. Цифры 3 и 6 здесь обозначают не количество двойных связей, а номер атома углерода, на котором расположена первая из них, начиная с "хвоста" молекулы.

Входя в состав клеточных мембран, эти ненасыщенные жирные кислоты делают [177] Stillwell W., Wassall S. R. Docosahexaenoic acid: membrane properties of a unique fatty acid // Chemistry and Physics of Lipids. 2003 Nov; 126 (1): 1–27. их более рыхлыми, а следовательно – более гибкими и эластичными. Поэтому их часто назначают как пищевые добавки. В то же время, как и другие полиненасыщенные жирные кислоты, омега-3 и омега-6 могут нести в себе дополнительную опасность. В организме человека есть ферменты [178] Nakamura M. T., Nara T. Y. Structure, function and dietary regulations of Δ6, Δ5 and Δ9 desaturases // Annual Review of Nutrition. 2004 Jul; 24: 345–376. , которые превращают омега-3 кислоты в молекулы с бóльшим числом двойных связей – то есть в потенциальные свободные радикалы. А при расщеплении омега-6 отлично получаются сигнальные молекулы, которые усиливают воспаление в тканях.

Поэтому до сих пор доподлинно неизвестно, влияет ли их прием на продолжительность жизни и здоровье человека. Несмотря на то что употребление ненасыщенных кислот в целом снижает [179] Solfrizzi V. et al. Unsaturated fatty acids intake and all-causes mortality: a 8.5-year follow-up of the Italian Longitudinal Study on Aging // Experimental Gerontology.. 2005 Apr; 40 (4): 335–343. риск смертности от всех причин, омега-3 кислоты в отдельности, по последним данным, никак на нее не влияют [180] Aung T. et al. Associations of Omega-3 Fatty Acid Supplement Use With Cardiovascular Disease Risks // JAMA Cardiology. 2018 Mar; 3 (3): 225–233. . Вероятно, дело не в количестве жирных кислот, а в их соотношении [181] Simopoulos A. P. The importance of the ratio of omega-6/omega-3 essential fatty acids // Biomedicine & Pharmacotherapy.. 2002 Oct; 56 (8): 365–379. : чем больше омега-3 по сравнению с омега-6, тем менее опасна каждая в отдельности.

Таким образом, липиды оказываются жертвой окислительного стресса точно так же, как белки или ДНК. И даже полезные ненасыщенные кислоты с течением времени оборачиваются разрушительной силой. А чем больше в них двойных связей, тем хуже. Об этом, кстати, прекрасно знают [182] Haddad L. S., Kelbert L., Hulbert A. J. Extended longevity of queen honey bees compared to workers is associated with peroxidation-resistant membranes // Experimental Gerontology.. 2007 Jul; 42 (7): 601–609. пчелиные царицы, которые живут в разы дольше простых рабочих пчел. Царицы почти никогда не едят пыльцу, которая содержит много полиненасыщенных кислот, поэтому их мембраны устойчивы к стрессу. А простые рабочие пчелы регулярно питаются пыльцой – и это, вероятно, одна из причин, по которой их жизнь короче. И у множества млекопитающих, в том числе и людей-долгожителей [183] Johnson A. A., Stolzing A. The role of lipid metabolism in aging, lifespan regulation, and age‐related disease // Aging Cell. 2019 Sep; 18 (6): e13048. , в организме редко встречаются [184] Bozek K. et al. Lipidome determinants of maximal lifespan in mammals // Scientific Reports. 2017 Jan; 7: 5. ненасыщенные кислоты с более чем двумя двойными связями.

День за днем человек не замечает, как облетают чешуйки с его кожи и откалываются крупицы побелки с потолка. И то и другое становится проблемой только тогда, когда по комнате начинают летать клочья пыли и мешают свободно дышать. И на молекулярном уровне старение выглядит не столько как распад тела, сколько как накопление мусора в разных его формах – от белковых клубков и изломанных липидов до пятен на ДНК. Весь этот спектр клеточных несовершенств геронтолог Вадим Гладышев предложил [185] Gladyshev V. N. Aging: progressive decline in fitness due to the rising deleteriome adjusted by genetic, environmental, and stochastic processes // Aging Cell. 2016 Apr; 15 (4): 594–602. называть единым емким термином "делетериом" (по аналогии с набором генов – геномом, от английского слова "deleterious" – вредоносный). И подобно тому, как предотвратить образование пыли невозможно, даже если обмотать стены дома полиэтиленовой пленкой и завернуться в нее самому, спастись от делетериома тоже не получится.