Джеймс Уотсон - ДНК. История генетической революции

Точность и эффективность метода неинвазивного пренатального тестирования ( NIPT ) была доказана в ходе клинических исследований, и первый клинический анализ по такому методу диагностики был выставлен в 2011 году. Вскоре появились и другие, и NIPT стал стандартной диагностической пренатальной процедурой, которую обычно проходят на первых 10 неделях беременности. Увы, этот метод не абсолютно точен. В 2014 году в Атланте был зафиксирован первый «ложноотрицательный» результат NIPT: ребенок родился с синдромом Дауна, хотя диагностика показала, что плод здоров.

Пока скрининг ДНК плода, взятой из плазмы материнской крови, позволяет выявить лишь ограниченный набор генетических расстройств.

Флуоресцентное окрашивание, позволяющее определить число хромосом. Ядро клетки (синее) анализируется на присутствие 10-й хромосомы (голубая) и 21-й хромосомы (розовая). Слева показан нормальный кариотип, в котором по два экземпляра обеих этих хромосом; справа – кариотип, соответствующий синдрому Дауна (три 21-х хромосомы)

Симон – итальянский студент, страдающий синдромом Дауна. Снимок предоставлен Positive Exposure – некоммерческой организацией, цель которой – поддержка «особенных» людей, стремящихся вести нормальную жизнь

Однако, по мнению Джея Шендью ( Jay Shendure ), врача-исследователя из Вашингтонского университета, вскоре появится возможность считывать по такой ДНК всю геномную последовательность плода. Джей Шендью с коллегами предложили метод неинвазивного взятия образцов материнской ДНК и сравнения этого материала с геномными последовательностями родителей. Так с высокой точностью удается определить геномную последовательность плода. Проблемы остаются, но, как заявил Джей Шендью в беседе с журналистом New York Times , «…это уже не научная фантастика».

По мере того как генетические анализы становятся все более сложными, открывается ящик Пандоры с этическими дилеммами. Подоплека их далеко не ограничивается исходными проблемами, для решения которых разрабатывался анализ, а последствия касаются не только тех людей, которые такой анализ сдают. Ни в какой другой отрасли медицины эта проблема не проявляется так очевидно, как при генетических анализах в семьях с заболеваниями, передающимися по наследству, например миодистрофией Дюшенна, болезнью Хантингтона или муковисцидозом. Недавно мужчина в возрасте за двадцать попросил проверить его на болезнь Хантингтона. Его дед по отцу умер от этой болезни, а отец, которому было уже за сорок, решил не сдавать анализ, предпочтя, подобно Нэнси Векслер, жить с пятидесятипроцентной неопределенностью, а не знать наверняка. Поскольку болезнь Хантингтона обычно поражает пожилых, существовала вероятность, что и у отца есть такая мутация, просто симптомы еще не проявились. Молодой человек понимал, что у него вероятность [19] Существует вероятность 1:2 того, что отец унаследовал мутацию от деда, и, если с отцом это случилось, – дополнительная вероятность 1:2 того, что мутация перешла от него к сыну. Сын может получить мутацию в результате двух этих независимых событий, то есть с вероятностью 1:4, или в 25 % случаев. такой мутации (и, соответственно, вероятность заболеть в будущем) составляет 1 к 4. Но он хотел знать, что его ждет. Проблема состоит вот в чем: если мутацию у сына обнаружат, то получить ее он мог только от отца, и, следовательно, отца болезнь неизбежно настигнет. Стремление сына доискаться генетической правды прямо противоречит нежеланию отца ее знать. Отец с сыном рассорились, и в конце концов, после долгих уговоров матери, сын отказался от анализа. Мать убедила сына в том, что его желание знать правду меркнет по сравнению с правом отца защититься от информации, которая может стать для того смертным приговором. Этот драматический пример показывает, как сильно генетический анализ отличается от любого иного. Любая информация, которую я могу узнать о моих генах, отразится на моих биологических родственниках независимо от того, хотят ли они ее знать или предпочитают скрыть.

Иногда такие следствия могут быть актуальны не для самих носителей мутации, а для их потомков. Синдром фрагильной X-хромосомы – самое распространенное наследственное заболевание, приводящее к умственной отсталости. Кроме сниженного IQ, для больных этим синдромом характерно продолговатое лицо с выдающейся нижней челюстью и оттопыренными ушами, а также гиперактивность и раздражительность. Как и миодистрофия Дюшенна, это расстройство сцеплено с X-хромосомой, но в отличие от миодистрофии Дюшенна поражает и женщин, и мужчин. Очевидно, одной нормальной копии гена недостаточно, чтобы полностью устранить эффект мутантного гена. Тем не менее у женщин эта болезнь протекает легче, чем у мужчин, а частота ее составляет 1:6000 у девочек против 1:4000 у мальчиков. Синдром фрагильной X-хромосомы обусловлен примерно такой же мутацией, как и болезнь Хантингтона: в ДНК повторяется триплет ЦГГ, и эти последовательности растягиваются, как гармошка, достигая патологической длины. У здорового человека от пяти до сорока экземпляров такого триплета, а у больного с синдромом ломкой X-хромосомы – двести и более. По непонятным причинам число таких повторов обычно увеличивается из поколения в поколение, и как только накапливается примерно 230 триплетов ЦГГ, ген больше не может синтезировать тРНК и, соответственно, перестает работать. Болезнь названа по характерной структурной непрочности X-хромосомы, вызванной всеми этими повторами.

По мере увеличения числа повторов из поколения в поколение заболевание становится все тяжелее, болезнь прогрессирует все раньше (этот феномен называется «антиципация»). Последние представители в роду, пораженном синдромом фрагильной X-хромосомы, обычно имеют максимальное число повторов и заболевают раньше, чем предки, от которых им досталась эта мутация. Следовательно, генетики могут выявить индивидов, обладающих «премутацией»: у них не так много повторов, чтобы это отразилось на здоровье, но достаточно, чтобы у их потомков развился синдром ломкой X-хромосомы, поскольку имеющаяся у носителя последовательность, вероятно, должна увеличиться. До сих пор неизвестно, как именно работает белок, кодируемый этим геном, но, по-видимому, он участвует в управлении трансляцией тРНК в белок в синапсах во время онтогенеза.

Я, будучи первым директором проекта «Геном человека», обеспечил финансирование исследований, которые помогают понять, как именно (к добру или к худу) повлияют на жизни миллионов людей те знания, что мы вскоре будем непрерывно получать при помощи секвенаторов ДНК. Исходно я выделил на это 3 % нашего суммарного бюджета (впоследствии эта цифра составила 5 %) и назначил Нэнси Векслер, носительницу болезни Хантингтона, главой совета ELSI, которой было поручено изучать этические, юридические и социальные последствия наших исследований. Одной из первых инициатив ELSI стал ряд пилотных исследований по генетическому скринингу. Во времена, когда каждого новорожденного проверяют на предрасположенность к ФКУ, необходимо задаться вопросом, может ли медицина по каким-нибудь причинам не дать возможность человеку проверить себя на предрасположенность к муковисцидозу, миодистрофии Дюшенна, синдрому ломкой X-хромосомы и другим тяжелейшим человеческим заболеваниям, предсказать которые наука в состоянии. Такие вопросы мы ставили перед собой в начале 1990-х годов. Я думаю, что сегодня мы вседалеко ушли от пилотной стадии, несмотря на появление новых методов скрининга, в частности NIPT.