Джеймс Уотсон - ДНК. История генетической революции

Анализ на наличие дефектного гена, ответственного за миодистрофию Дюшенна и болезнь Хантингтона, обычно проводился лишь в тех семьях, где уже был хотя бы один больной. Такая практика применяется потому, что эти заболевания редкие, а исследования дорогие. Подобная социальная бухгалтерия – вещь спорная, однако данный аргумент абсолютно несостоятелен в случае муковисцидоза, анализ на который тоже применяется ограниченно. Причины этого мне не ясны. Как вы помните, муковисцидоз встречается с частотой 1:2500 – это одно из самых распространенных генетических заболеваний. Преодолены технические сложности, связанные с тестированием муковисцидоза, который может возникать почти из-за двух тысяч мутаций. Качество новых методов секвенирования повышается одновременно с их доступностью, чем открываются новые возможности для популяционного скрининга. И самое главное, прогресс в лечении муковисцидоза значительно увеличил ожидаемую продолжительность жизни больных; выглядит многообещающей молекулярная терапия, направленная против конкретных мутаций, вызывающих эту болезнь.

Несмотря на удручающее нежелание использовать все преимущества крупномасштабного генетического скрининга, в краткой истории этого метода уже найдутся наглядные примеры крайне успешных скрининговых программ в популяциях, где высок риск различных генетических расстройств.

Гемоглобинопатии – это болезни, вызванные теми или иными нарушениями в работе молекулы гемоглобина. К ним относятся, в частности, различные талассемии и серповидноклеточная анемия; считается, что это самый обширный класс генетических заболеваний; от 5 до 7 % всего населения Земли обладают мутациями такого рода. Как мы уже знаем, ген серповидноклеточной анемии поддерживался естественным отбором, поскольку его наличие сдерживает заболеваемость малярией. Ранее говорилось, что особенно часто гемоглобинопатии встречаются в регионах, эндемичных по малярии. Аналогичные адаптивные преимущества объясняют закономерности распространения других гемоглобинопатий в регионах Африки и Средиземноморья. Некоторые мутации более характерны для конкретных этнических групп Африки и Средиземноморья, где бы сейчас ни жили их представители.

Так, целых 17 % представителей диаспоры греков-киприотов, проживающих в Лондоне, носители талассемий. При тяжелой форме заболевания у человека образуются неполноценные эритроциты, поэтому у больного увеличиваются печень и селезенка, и он рискует не дожить до совершеннолетия. Когда в 1974 году Бернадетт Модел из Медицинской школы Университетского колледжа Лондона запустила программу по систематическому скринингу на предмет этого заболевания, лондонская киприотская община отнеслась к этому с энтузиазмом – киприоты как никто другой понимали всю серьезность этого недуга, который с давних времен так пагубно отражался на их жизни. Аналогичная программа на острове Сардиния позволила радикально снизить частоту талассемий – с 1:250 до 1:4000.

Евреи-ашкеназы – еще одна группа, на себе испытавшая, какими бедами чревата смертельно опасная мутация в изолированной общине. Болезнь Тея – Сакса – жуткий недуг, который встречается у ашкеназов в сто раз чаще, чем в большинстве нееврейских популяций. Дети с болезнью Тея – Сакса рождаются на вид здоровыми, но постепенно развитие ребенка затормаживается, и он слепнет. Примерно в двухлетнем возрасте его начинают мучить судороги. Деградация продолжается до тех пор, пока ребенок не умирает примерно в четырехлетнем возрасте, слепой и парализованный. Остается загадкой, почему болезнь Тея – Сакса так часто встречается среди ашкеназов. Возможно, все дело в том, что они сначала миновали генетическое «бутылочное горлышко» (оценочно около IX–X века), а затем дрейф генов оказал влияние на генофонд относительно небольшой группы евреев, которые откололись от основного этноса и дали начало ашкеназам во времена Второго рассеяния. Аналогичный феномен объясняет, почему такая мутация аномально часто встречается среди франкоканадцев в Квебеке и среди каджунов в штате Луизиана; эта смертоносная мутация скорее всего могла присутствовать в небольшой группе отцов-основателей этих популяций. Альтернативное объяснение связано с преимуществом гетерозигот: так, носитель рецессивного гена болезни Тея – Сакса может обладать повышенной устойчивостью к туберкулезу. Возможно, это преимущество особенно пригодилось европейским евреям, исторически селившимся в густонаселенных центральных городских кварталах, где свирепствовало это заболевание.

Причина болезни Тея – Сакса была обнаружена в 1968 году, когда выяснилось, что эритроциты больных переполнены ганглиозидом GM2. Это вещество – важнейший компонент клеточной мембраны, и у здорового человека избыточный ганглиозид расщепляется за счет синтеза фермента гексозоаминидазы A – химического катализатора-посредника, находящегося в лизосомах и принимающего участие в утилизации ганглиозидов в ЦНС. В 1985 году Рэйчел Майеровиц вместе с коллегами из Национальных институтов здравоохранения удалось выделить ген, кодирующий фермент-гексозоаминидазу A, и показать, что у пациентов с болезнью Тея – Сакса он действительно отсутствует из-за генетического дефекта, вызываемого мутацией гена HEXA, ответственного за синтез этого фермента.

При положительном диагнозе в ходе пренатального скрининга остается единственный выход: прерывание беременности, а среди ортодоксальных евреев-ашкеназов аборты запрещены. К счастью, можно обследовать потенциальных родителей. Поскольку такое решение было морально приемлемо, именно эта программа и была развернута для семейных пар. Четверо из десятерых детей у рабби Джозефа Экштейна из Нью-Йорка умерли от болезни Тея – Сакса прямо у него на глазах. В 1983 году он основал программу Дор Йешорим, «род правых», в рамках которой представители местной ортодоксальной еврейской общины делают тест на болезнь Тея – Сакса. Молодых людей мотивируют бесплатно сдавать такой анализ в школах и колледжах в специально назначаемые дни. Программа исключительно конфиденциальна; даже самому тестируемому не сообщают, является ли он носителем гена; по результатам анализа он получает лишь кодовый номер. Если впоследствии двое молодых людей подумывают вступить в брак, они связываются с Дор Йешорим и называют свои номера. В том случае, если оба потенциальных супруга являются носителями гена, им об этом сообщают и предлагают прийти на консультацию. Такое разглашение по принципу «действительной необходимости» практикуется для того, чтобы носители гена не становились изгоями, однако угрозу болезни Тея – Сакса можно было бы предотвратить.