Александр Марков - Рождение сложности. Эволюционная биология сегодня: неожиданные открытия и новые вопросы

Снижение жизнеспособности (вертикальная ось) по мере роста числа мутаций сначала идет быстро, а потом замедляется (черные точки). Наклонный пунктирный отрезок показывает, каким было бы снижение жизнеспособности без эффекта «взаимной нейтрализации».

Авторы показали, что мутации у модифицированной бактерии происходят более или менее случайным образом и распределяются равномерно по всему геному.

Жизнеспособность бактерий-мутантов оценивалась по скорости их размножения. Оказалось, что по мере накопления мутаций жизнеспособность сначала снижается быстро, но в дальнейшем, когда число мутаций переваливает за 3–5 десятков, снижение жизнеспособности резко замедляется.

Оказалось, что снижение вредоносности мутаций по мере роста их числа связано с деятельностью белков-шаперонов, обеспечивающих правильное сворачивание (укладку) белковых молекул. Повышение числа мутантных (и потому неправильно «свернутых») белков в клетке приводит к росту производства шаперонов, которым иногда удается помочь мутантному белку свернуться правильно. Таким образом, живая клетка в некоторых случаях способна не только регулировать скорость мутирования своего генома, но и эффективно справляться с вредоносным действием возникших мутаций.

Наличие подобных компенсаторных механизмов дает организмам возможность без чрезмерного ущерба для себя накапливать мутации, которые могут в дальнейшем «пригодиться» естественному отбору для создания новых форм жизни. Ведь любая мутация, вредная сегодня, может оказаться полезной завтра, когда условия переменятся.

Рост изменчивости в стрессовых условиях может происходить не только за счет увеличения частоты мутирования, но и из-за сбоев в работе «компенсирующих» механизмов — например, белков-шаперонов, которые до поры до времени «маскируют» значительную часть накопившихся мутаций, не дают им проявляться.

Конечно, склонные к ошибкам ДНК-полимеразы лишь увеличивают частоту мутаций, не влияя на их характер, который остается случайным. И тем не менее существование такого механизма заставляет признать, что для живых организмов мутагенез вовсе не является некой не зависящей от них внешней силой, слепым «давлением энтропии», как полагали биологи еще пару десятилетий назад. Ошибка, частота возникновения которой целенаправленно регулируется, — это уже как будто и не совсем ошибка, не правда ли?

Бывает и так, что разные участки генома мутируют с разной скоростью, причем у каждого участка эта скорость довольно постоянна. По-видимому, это означает, что одним генам организм «разрешает» мутировать чаще, чем другим.

—————

«Адаптивное мутирование».Это явление обнаружено у бактерий-мутантов, которые в результате мутации утратили способность использовать в пищу определенные виды сахаров. Оказалось, что если поместить этих бактерий в среду, где именно эти сахара являются единственным источником пищи, то бактерии сначала прекращают расти, а потом среди них появляются так называемые ревертанты — микробы, у которых в результате обратной мутации функция испорченного фермента восстановилась. Так вот, частота возникновения ревертантов оказалась во много раз выше, чем следовало ожидать при случайном характере мутирования.

Вполне возможно, что в действительности в данном случае имеет место не направленное мутирование, а лишь некая его имитация. Согласно одной из версий, в стрессовых условиях происходит отбор микробов, у которых испорченный ген дуплицирован (присутствует в нескольких копиях). Такие микробы получают преимущество, поскольку испорченный фермент хоть и плохо, но все-таки расщепляет данный сахар. Ну а потом уже среди этих размножившихся микробов возникают ревертанты. Большое число копий испорченного гена повышает вероятность того, что хотя бы в одной из них произойдет нужная мутация.

—————

В некоторых случаях сомневаться в способности клетки направлять мутационный процесс на нужные гены не приходится. Особенно ярко проявляется это в работе иммунной системы позвоночных. Биологов и медиков давно интересовал вопрос, каким образом удается белым кровяным клеткам — В-лимфоцитам — производить такое огромное разнообразие антител, используемых для борьбы с различными инфекциями.

—————

Антитела— это белки, которые умеют безошибочно узнавать определенных бактерий, вирусов, а также любые чужеродные белки (и многие углеводы) и прикрепляться к ним, что приводит к обезвреживанию самих возбудителей или выделяемых ими токсинов. По приблизительной оценке, организм человека способен производить не менее миллиона разных антител. Даже если в организм вторгается совершенно новый вирус, которого никогда раньше не было в природе, уже через несколько дней в крови можно обнаружить антитела, которые безошибочно узнают и «связывают» именно этого возбудителя и никакого другого!

—————

Организм не может запастись заранее всеми необходимыми генами антител по двум причинам. Во-первых, такое количество генов не поместится ни в каком геноме: это привело бы к непомерному росту «расходов» на содержание в каждой клетке громадного количества ДНК. Во-вторых, как бы ни был велик запас защитных генов, в любой момент может появиться новая инфекция, для борьбы с которой не подойдет ни одно из имеющихся антител.

Для кодирования миллиона антител понадобилось бы четыре миллиона генов, поскольку каждое антитело состоит из четырех белковых молекул. Но ведь мы знаем, что у нас не наберется и тридцати тысяч генов. Впрочем, еще задолго до прочтения генома человека стало ясно, что гены большинства антител, образующихся в крови при различных инфекциях, не закодированы в геноме изначально, не передаются по наследству, а изготавливаются по мере необходимости из небольшого числа генов-заготовок.

Это производство разделено на два этапа. Сначала, на ранних стадиях развития организма, гены антител формируются комбинаторным путем из унаследованного от родителей набора заготовок. Число наследуемых заготовок сравнительно невелико, но за счет комбинаторики из них можно собрать десятки и сотни тысяч разных генов. Специальные белки режут геномную ДНК и переставляют кусочки с место на место. Этот этап создания генов антител называется V(D)J-рекомбинацией, потому что каждый ген антитела собирается из заготовок двух (V и J) или трех (V, D, J) типов. Каждый В-лимфоцит продуцирует только один тип антител. На этом этапе неизбежно возникают «неудачные» лимфоциты, опасные для организма: они производят антитела, атакующие собственные антигены (молекулы) организма. Такие лимфоциты выбраковываются, остальные сохраняются и размножаются. Этот процесс называется клональной селекцией. В результате человек или животное получает большой набор В-лимфоцитов с антителами, способными атаковать почти любые молекулы, кроме тех, которые в норме присутствуют в данном организме.