Александр Марков - Рождение сложности. Эволюционная биология сегодня: неожиданные открытия и новые вопросы

Когда в организм попадает инфекция, гены антител подвергаются более тонкой «настройке». Те лимфоциты из имеющегося набора, чьи антитела проявляют наибольшее сродство к новому чужеродному антигену, начинают вносить случайные изменения в гены своих антител, точнее, в определенные участки этих генов — так называемые вариабельные области, или V-области. Именно эти участки гена отвечают за распознавание и связывание антигена (чужеродного белка или углевода).

Процесс внесения множественных изменений (мутаций) в гены защитных белков в клетках иммунной системы называется соматическим гипермутированием. На основе получающихся новых вариантов генов синтезируются антитела и проверяются на эффективность, то есть на степень сродства к новому антигену. Это продолжается до тех пор, пока не будет найден высокоэффективный вариант гена, обеспечивающий надежную защиту от нового возбудителя. Лимфоциты, производящие такое антитело, начинают усиленно размножаться. Так формируется приобретенный иммунитет. После выздоровления некоторые лимфоциты могут долго сохраняться в качестве клеток «иммунной памяти», что снижает риск повторного заболевания.

—————

Соматическое гипермутирование— сложный и не до конца изученный процесс. Он идет под контролем специальных ферментов и имеет отчасти «закономерный», а отчасти «случайный» характер. Ключевую роль играет особый фермент — цитидин-дезаминаза, который атакует нуклеотиды Ц (цитозины) в V-области гена антитела и превращает их в урацилы (У). Как мы помним, урацил в норме входит в состав РНК, но не ДНК. Присутствие урацила в цепи ДНК служит «сигналом тревоги» для ферментов, осуществляющих репарацию — починку поврежденных участков ДНК. Эти ферменты находят урацил и начинают «исправлять ошибку». При этом они вырезают вокруг урацила довольно большой кусок ДНК (длиной до 60 нуклеотидов), а потом восстанавливают его, но делают это очень неаккуратно. В результате такой неточной починки вокруг того места, где находился урацил, возникает множество мутаций. Показано, что присутствие цитозинов абсолютно необходимо для гипермутирования и что мутации возникают на расстоянии не более 30 нуклеотидов от каждого «испорченного» ферментом цитидин-дезаминазой цитозина (чаще всего — на расстоянии 4-15 нуклеотидов). Остается неясным, почему система репарации, обычно работающая очень качественно, в данном случае под видом «ремонта» занимается «целенаправленным вредительством». Конечно, эволюционистов-теоретиков не может не волновать крамольный вопрос: что если механизм гипермутирования иногда включается не только в лимфоцитах?

—————

Таким образом, у клетки есть возможность вполне целенаправленно изменять свой собственный геном. Конечно, сделать процесс создания нужного гена по-настоящему разумным клеткам так и не удалось. Они не могут исследовать новый вирус и рассчитать, какое именно антитело в данном случае требуется. Им приходится действовать «методом оптимизированного случайного поиска». Оптимизированного — потому что имеются хорошие заготовки и клетки знают, в какие участки этих заготовок следует вносить случайные изменения. И это уже немало!

Целенаправленное, сконцентрированное на строго определенных генах мутирование вовсе не является уникальной чертой лимфоцитов позвоночных животных. Многие бактерии, как выяснилось, проделывают примерно то же самое с генами своих поверхностных белков — тех самых, к которым иммунная система создает антитела. Бактерии делают это, чтобы обмануть иммунную систему, и едва ли стоит удивляться, что два старинных врага сражаются друг с другом одним и тем же оружием.

—————

Гонококки обманывают иммунную систему, внося контролируемые изменения в свой геном.По данным Всемирной организации здравоохранения, 78 миллионов человек в мире ежегодно заражаются гонореей. Гонококк ( Neisseria gonorrhoeae ) — облигатный паразит человека: он может жить только в человеческом организме, и в ходе эволюции микроб очень хорошо адаптировался к своей «среде обитания». Он не хуже других бактерий умеет приспосабливаться к антибиотикам (см. главу «Рождение сложности»). Однако главным врагом микроба испокон веков являются не лекарства, а наша иммунная система, и гонококк выработал мощные средства борьбы с ней, причем как оборонительные, так и наступательные.

Известно, что гонококк может подавлять размножение и активность лимфоцитов [85] Boulton I. C., Gray-Owen S. D. Neisserial binding to CEACAM1 arrests the activation and proliferation of CD4 + T lymphocytes // Nature Immunology. 2002. V. 3. P. 229–236. . Но самое зловредное свойство микроба, из-за которого люди не могут выработать против него устойчивый иммунитет, состоит в его способности быстро менять структуру своих поверхностных белков — тех самых, по которым клетки иммунной системы распознают паразита. Пока иммунная система учится распознавать и обезвреживать какой-то штамм гонококка, он меняется, и размножившиеся лимфоциты (с антителами и рецепторами, «настроенными» на поверхностные белки бактерии) оказываются не у дел.

Главный поверхностный белок гонококка пилин меняется не за счет обычных «случайных мутаций» — ошибок при копировании генома, а за счет контролируемого процесса генной конверсии, то есть вполне целенаправленной замены одних участков гена другими. Собственно говоря, это тот же самый механизм, благодаря которому наши лимфоциты вырабатывают миллионы разнообразных антител и рецепторов, способных распознать практически любую заразу.

Можно сказать, что гонококк борется с иммунной системой ее же оружием. Однако детали механизма генной конверсии сильно различаются в иммунной системе и у гонококка. О том, как это происходит в иммунной системе, мы уже знаем. Что же до гонококка, то в его геноме помимо активного пилинового гена существует множество его неполных копий — «псевдогенов». Некоторые их участки полностью идентичны «образцу», тогда как другие сильно отличаются. Эти копии не экспрессируются, молчат. Время от времени какой-либо участок активного гена может быть заменен соответствующим фрагментом одной из копий. В результате структура пилина меняется, и рецепторы иммунной системы перестают его узнавать.

Молекулярный механизм замены одних участков генома другими у гонококка пока неизвестен, однако предложено несколько гипотетических моделей [86] Kline K. A. et al. Recombination, repair and replication in the pathogenic Neisseriae: the 3 R's of molecular genetics of two human-specific bacterial pathogens // Molecular Microbiology. 2003. V. 50. P. 3–13. . Все эти модели предполагают, что в каждой клетке гонококка должно присутствовать как минимум два экземпляра генома. По-видимому, участки псевдогенов одного экземпляра вставляются в активный пилиновый ген другого экземпляра. Это противоречит устоявшимся представлениям, согласно которым бактерии являются гаплоидными организмами, то есть имеют один экземпляр генома в каждой клетке. В отличие от бактерий большинство растений и животных — диплоидные организмы, у них два экземпляра генома, или двойной набор хромосом в каждой клетке.