Светлана Волкова - Просто геном

По мере того как медицина становится все более персонализированной, исследователи сталкиваются с огромным количеством информации, которая помогает отличить рак, поразивший одного человека, от того же заболевания у другого, и это даёт учёным подсказки о том, как адаптировать лечение в соответствии с конкретной биологией каждого конкретного заболевания. Инструменты редактирования генов помогают разобраться в этой информации, выявив, какие мутации наиболее предсказуемы для рака, а какие могут сделать рак более или менее чувствительным к различным лекарствам.

Редактирование генов внесет важный вклад в войну с раком. Многообещающая роль генного редактирования заключается в том, чтобы поддерживать систему лечения, которой в последние годы уделялось много внимания? – иммунотерапию. Иммунотерапия является обособленно стоящим методом лечения онкологических заболеваний по сравнению с тремя основными типами лечения – хирургического, облучения и химиотерапии, которые исторически использовали врачи. В отличие от этих старых подходов иммунотерапия рака направлена на использование собственной иммунной системы пациента для отслеживания и уничтожения опасных клеток. Иммунотерапия направлена не на рак, а на собственное тело пациента, заставляя его самостоятельно бороться с болезнью. Основная идея иммунотерапии рака заключается в том, чтобы настроить иммунную систему человека, в частности, Т-клетки – её основных пехотинцев. Настроив эти клетки для распознавания молекулярных маркеров рака, учёные могут помочь Т-клеткам создать иммунный ответ для уничтожения раковых клеток. Иммунотерапия направляет иммунную систему атаковать раковые клетки, за счет чего происходит уничтожение конкретного вида опухолевых клеток. Задача состоит в том, чтобы понять, как раскрыть весь потенциал Т-клеток.

Одна многообещающая разработка включает ингибиторы контрольных точек имунного ответа – препараты, при помощи которых врачи активизируют иммунную систему так, чтобы она начала направлять свои клетки на борьбу с опухолями. Молекулы, называемые контрольными точками иммунного ответа, нужны опухолям, чтобы защитить себя от иммунной системы человека. Именно на них и направлено действие игибиторов.

Другая привлекательная новая стратегия лечения злокачественных заболеваний включает в себя производство генно-инженерных Т-лимфоцитов, которые предназначены для лечения конкретного вида ракового заболевания у определённого пациента. Этот процесс – ещё один пример терапии ex vivo – известен как адаптивный перенос Т-клеток. Для осуществления переноса медики из образца крови онкологического больного забирают Т-лимфоциты, затем модифицируют их в лабораторных условиях для повышения противоопухолевой активности. После этого их снова вводят обратно в кровь пациента, чтобы они находили и уничтожали раковые клетки.

Кажется вполне вероятным, что редактирование генов пойдет на шаг дальше и превратит противораковую иммунотерапию в более стандартное лечение, где одна партия инженерных Т-клеток, предназначенных для атакования определенного типа рака, сможет быть универсально предоставлена всем пациентам, страдающим от этой патологии. В настоящее время проводятся клинические испытания для проверки этого способа переноса клеток, и захватывающая история экспериментов последних пяти лет намекает на его удивительный потенциал.

Центральное место в этой истории занимает Лейла Ричардс, которая стала первым человеком, чья жизнь была спасена путем редактирования терапевтических генов. Годовалая девочка страдала острым лимфобластным лейкозом, наиболее распространенным типом рака у детей. Врачи признали, что у ребенка был один из самых агрессивных лейкозов, которые они когда-либо встречали. Хотя у 98 процентов детей после начала лечения наступает ремиссия, состояние Лейлы не улучшилось, несмотря ни на химиотерапию, ни на трансплантацию костного мозга и фармацевтический препарат на основе антител. Пересадить собственные генноинженерные Т-лимфоциты Лейлы обратно в её же тело тоже не было возможным; её иммунная система была настолько ослаблена лейкемией – заболеванием, которое, в конце концов, поражает те же самые лейкоциты, которые необходимы для здоровой иммунной системы, – что у неё больше не осталось достаточного количества Т-лимфоцитов для извлечения. Ситуация с Лейлой выглядела мрачно. Но в последний момент появился новый вариант. В той же самой больнице, в которой лежала Лейла, находилось учреждение, которое редактировало Т-клетки с использованием TALEN, одной из технологий-предшественников CRISPR. Клетки готовились французской биотехнологической компанией Cellectis для использования в клинических испытаниях. Получив согласие от родителей девочки и Cellectis, врачи Лейлы впервые испытали эти непроверенные клетки на человеческом пациенте, что допускается при так называемом сострадательном применении – практики использования нерыночных лекарственных средств. Чтобы клетки не восприняли все клетки в организме реципиента как чужеродные и не напали на них, потребовалось генное редактирование с помощью «молекулярных ножниц» – белков TALEN. Т-клетки были отредактированы: учёные вырезали два гена: отвечающий за рецептор, распознающий клетки реципиента как чужие, и еще один ген, отсутствие которого сделало донорские Т-клетки невидимыми для антител, которые Лейла принимала в качестве препарата, подавляющего её собственную иммунную систему.

В последующие недели после переноса клеток произошла чудесная трансформация: лейкоз годовалой девочки начал отвечать на отредактированные Т-клетки. Когда её здоровье достаточно улучшилось, Лейле сделали ещё одну пересадку костного мозга, и через несколько месяцев рак был в полной ремиссии. То, что начиналось как крупная авантюра – попытка лечения, которое до этого момента тестировалось только на мышах, – привело к ошеломительному успеху и значительному одобрению использования редактирования генов для дальнейшей иммунотерапии.

Предыдущие генно-инженерные технологии, включая генную терапию и РНК-интерференцию, также превозносились как основные достижения, которые полностью изменят медицину, однако сотни клинических испытаний остудили этот энтузиазм. Это не значит, что такая же судьба ждёт и редактирование генов, просто важно заменить волнение на реалистичные ожидания и оценки, методические исследования и тщательные клинические испытания. Только тогда мы сможем гарантировать, что первая волна терапии на основе CRISPR будет иметь наилучшие шансы на успех и наименьший риск опасных побочных эффектов.

Работа в области терапии, основанной на редактировании генов, набирает обороты в бешеном темпе как в академической, так и в коммерческой сферах. Новые исследования проводятся в среднем пять раз в день, а инвесторы вложили более миллиарда долларов в различные стартап-компании, которые ищут биотехнологические инструменты на основе CRISPR.