Несса Кэри - Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома

Рис. 17.7.Здесь схематически показан мутантный белок дистрофин, не способный прикрепляться к двум поверхностям клеточной мембраны. Версия мутантного белка, в которой пропущены некоторые внутренние аминокислотные последовательности, может прикрепляться к двум поверхностям мембраны. Она короче, поэтому служит не таким хорошим амортизатором, как нормальный белок, однако работает гораздо эффективнее, чем исходная мутантная версия.

Свидетельства в пользу данной гипотезы выглядели убедительно, и биотехнологические компании запустили ряд проектов, дабы попытаться найти способ ее практического применения. Так, компания Prosensa разработала препарат, помогающий мышечным клеткам «пропускать» 51-й участок, кодирующий аминокислоты. Впоследствии она уступила права на этот препарат фармацевтическому гиганту GlaxoSmithKline. В апреле 2013 года GlaxoSmithKline опубликовал результаты испытания препарата на небольшой выборке, состоявшей из 53 мальчиков с подходящей формой дюшенновской мышечной дистрофии. Этих мальчиков случайным образом разделили на две группы. Одна группа получала экспериментальный препарат, другая проходила те же самые процедуры, но без него. Подобная проверка так называемым методом плацебо — очень полезный способ выявления эффектов лекарств, проходящих клинические испытания. Мальчиков обследовали через 24 недели и через 48 недель после начала эксперимента — определяли, сколько они смогут пройти за б минут.

Через 24 недели после начала опытов самочувствие мальчиков, получавших плацебо («пустышку»), ухудшилось, чего и следовало ожидать при такой болезни. Они не могли пройти за 6 минут даже столько, сколько проходили в начале эксперимента. Но мальчики, получавшие лекарство, сумели пройти на 30 метров больше, чем в первый день испытаний. По прошествии 48 недель после начала эксперимента провели еще одну проверку. В контрольной группе (той, что получала плацебо) дела шли еще хуже, чем раньше. За 6 минут ее участники проходили почти на 25 метров меньше, чем в первый день опытов. А вот мальчики, получавшие лекарство, смогли улучшить свой первоначальный результат более чем на 11 метров 21.

Впрочем, эти данные показывают, что со временем даже у мальчиков, получавших лекарство, состояние ухудшается (обратите внимание на разницу в результатах ходьбы по истечении 24 и 48 недель с начала эксперимента). Однако это ухудшение шло значительно медленнее, чем у тех, в чьем организме заболевание развивалось своим чередом.

Итоги эксперимента вызвали необычайное воодушевление. Даже если методика не исцелит пациентов полностью, она существенно замедлит развитие необратимых симптомов. Ну да, для всех форм дюшенновской мышечной дистрофии такой подход в любом случае не годился бы, но 10-15% пациентов вполне могли бы надеяться на облегчение.

Однако прошло всего 6 месяцев, и эти надежды развеялись в пух и прах. GlaxoSmithKline провел более масштабные испытания и на сей раз не обнаружил никакой существенной разницы между контрольной группой и группой, получавшей препарат 22. Результаты масштабных испытаний надежнее тех, что получают при анализе более узкой выборки, поскольку здесь меньше вероятность, что на итоги эксперимента повлияют всякого рода необычные реакции, которые выглядят как отклик на лекарство, однако на самом деле им не являются. GlaxoSmithKline передал препарат обратно в компанию Prosensa и гордо удалился. Сейчас Prosensa продолжает клинические исследования, хотя цена ее акций резко упала после того, как из проекта вышел GlaxoSmithKline. Это падение обусловлено тем, что специалисты и биржевые аналитики полагают, что проект, возможно, обречен.

Еще одна компания, Sarepta , тоже пытается использовать особенности сплайсинга для того, чтобы «перескочить» трудный участок в дистрофиновом гене у некоторых групп больных. При разработке методик лечения ее сотрудники применяют подход, схожий с вышеописанным. Хотя компания высказывает большой оптимизм касательно своих препаратов, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США сомневается в степени представительности проводимых ею испытаний. К примеру, в одном из таких тестов, где удалось показать резкое различие между контрольной группой и группой, получавшей лекарство, участвовало всего-навсего 12 пациентов!

После всего вышеизложенного можно решить, что сплайсинг — это вообще овчинка, не стоящая выделки. Ведь похоже, что здесь мы имеем дело с очередным проявлением печально известного закона Сода: «Если неприятность может произойти, она непременно случится». Но ведь на самом деле то же самое относится и к почти любому биологическому процессу. Миллиарды нуклеотидных оснований, тысячи генов, триллионы клеток, миллиарды людей... Мы с вами вовлечены в хитрую лотерею. Не может быть, чтобы в ней каждый раз все шло как нам хочется. Однако следует вспомнить, что этот процесс объединения расщепленных генов сохраняется практически неизменным на протяжении сотен миллионов лет эволюционной истории, используя систему, которая все это время остается почти одной и той же. Сам этот факт ясно дает понять, что преимущества усложненного устройства, наличия дополнительной информации и просто общей гибкости и адаптивности в полной мере окупятся, когда настанет черный денек.

Мы с вами — довольно крупные животные. Вероятно, поэтому нас обычно сильнее всего впечатляют животные, которые крупнее и сильнее нас. Что ж, оно и понятно. В конце концов, большая кошка вроде ягуара — и правда, создание весьма впечатляющее. Да к тому же ягуар — охотник, плотоядный зверь. А вот муравей по сравнению с ягуаром выглядит довольно жалко, даже если он принадлежит к кочевым муравьям — разновидности, широко распространенной в Центральной и Южной Америке. Конечно, есть в этих насекомых некое мрачное обаяние, но все равно человек не станет бояться того, кого запросто можно раздавить легким движением туристского сапога.

А вот целая колония муравьев-кочевников — совсем иное дело. Пожалуй, такая колония пожирает не меньше плоти, чем один ягуар. Увидев, как такие существа плотным потоком движутся на вас, сразу захочется удрать от них подальше.

Так же и с нашим геномом. В нем тысячи разновидностей молекул очень маленькой мусорной нуклеиновой кислоты особого типа 1. Каждая разновидность играет освою роль в тонкой настройке генетической экспрессии. По отдельности их воздействия слабы. Но если мы посмотрим на общий результат, то окажется, что мы имеем дело с весьма впечатляющей армией.