Ирина Мальцева - Эпигенетика. Управляй своими генами

Об эпигенетических явлениях, в отличие от физиологических адаптаций, можно говорить лишь тогда, когда выявлены три основных типа молекулярных явлений (есть и другие механизмы, но пока что хорошо изучены только три). Наблюдаемая во многих случаях измененная экспрессия генома, в том числе закрепившаяся на длительный период времени, может быть признана эпигенетическим явлением лишь при наличии соответствующих изменений в метилировании ДНК, модификациях гистонов или микроРНК.

Немаловажными и открытыми сравнительно недавно факторами эпигенетического репрограммирования являются пространственная организация ядра, Х-хромосомная инактивация, генный импринтинг, мозаичный эффект положения, парамутации, моноаллельная экспрессияи многие другие. Так как эти факторы еще не вполне изучены, мы в этой книге только упомянем о них, иногда в некоторых главах раскрывая механизмы этой регуляции.

Обзор новых эпигенетических факторов прекрасно представлен в статье «Эпигенетика и способы ее реализации», написанной А.Г. Щуко, А.А. Веселовым, и др. Здесь нами добавлено немного поясняющего терминологию материала и упрощены некоторые формулировки для лучшего понимания неспециалистами.

Пространственная организация ядра, а точнее, его генного материала, играет определенную роль в механизмах эпигенетического регулирования.

Речь идет об особой упаковке ДНК в ядре клетки, которая является трех– или четырехмерной. Такой способ предохраняет молекулу ДНК от запутывания. Упаковка ДНК динамично меняется в ходе жизненного цикла клетки, а также под воздействием внешних и внутренних факторов, то есть участвует в механизмах эпигенетического регулирования считывания генной информации. Как показали исследования, важную роль в формировании пространственной структуры ядра выполняет ядерный матрикс. Известна его роль в поддержании специфических радиальных позиций так называемых хромосомных территорий внутри клеточного ядра. Кроме того, доказано непосредственное участие ядерного матрикса в организации активаторных хроматиновых блоков, специфических промоторов генов, регулирующих транскрипцию.

Российским институтом биологии гена изучены основные принципы организации регуляторных систем в хроматиновых доменах, а также механизмы, контролирующие отличающуюся экспрессию тканеспецифичных генов в них. Показано, что домены открытого типа могут расширяться, включая в свой состав дополнительные гены и регуляторные элементы.

Рис. 15. Хромосомные территории (хроматин по-разному расположен в ядре клетки, о чем говорит разный уровень насыщенности серого цвета в определенных зонах ядра)

Этот тип эпигенетического регулирования напоминает модификацию гистоновых белков, но на другом уровне организации хроматина.

Инактивация Х-хромосомы– процесс, при котором в раннем эмбриогенезе самок млекопитающих одна из двух Х-хромосом становится транскрипционно неактивной. Инактивация X-хромосомы происходит в клетках самок млекопитающих для того, чтобы с двух копий X-хромосом не образовывалось вдвое больше продуктов соответствующих генов, чем у самцов. Такой процесс называется дозовой компенсацией генов. Примечательно, что выключению ( сайленсированию, скрытию) подвергаются не все гены в Х-хромосоме. Примерно 15 % генов остаются активными, при этом возможна выборочная экспрессия одних генов и репрессия других. Показано наличие на X-хромосомах специфического участка, названного центром инактивации X-хромосомы – XIC (от англ. X-inactivation center). Экспериментальными исследованиями было подтверждено, что искусственное встраивание гена XIST в другие хромосомы и последующий запуск его экспрессии приводят к инактивации данных хромосом.

Явление геномного импринтинга(разбираем в главе пятой) не следует путать с другим проявлением эпигенетики – так называемым материнским эффектом. Данный механизм заключается во влиянии генотипа матери на характер потомства, передаваемый через свойства цитоплазмы яйцеклетки. Вследствие данного эффекта потомство развивается в преимущественной степени по материнскому генотипу. Материнский эффект не связан с классическим проявлением цитоплазматической наследственности. Особенность материнского эффекта заключается в накоплении по мере роста и развития яйцеклетки в ее цитоплазме молекул мРНК, различных структурных белков, рибосом. Затем, уже после оплодотворения, в процессе деления экспрессия генов происходит с участием указанного набора молекул в обход собственной ДНК, содержащей гены от обоих родителей. Впоследствии начинается экспрессия генов собственной ДНК. Примечательным в данном эффекте является и тот факт, что определенные гены с материнским эффектом могут экспрессироваться не в яйцеклетке, а за ее пределами, в других клетках организма, где синтезируются вышеописанные мРНК и белки, которые затем поступают в яйцеклетку и принимают участие в синтезе белка согласно материнскому генотипу. Необходимо отметить, что наряду с существованием явления материнского эффекта подтверждено и наличие отцовского эффекта.

Не так давно обнаружены факты, свидетельствующие о возможности изменения проявления функции отдельного гена в результате его перемещения в системе генома – так называемых эффектов положения. Так, еще в 1934 г. выявлено ослабление доминирования определенных генов при перенесении их из участков с гетерохроматиномв эухроматиновыезоны [8] Хроматин ( греч . chroma – цвет, краска и греч . nitos – нить) – это вещество хромосом – комплекс ДНК, РНК и белков. Хроматин находится внутри ядра клеток эукариот и входит в состав нуклеоида у прокариот. Именно в составе хроматина происходит реализация генетической информации, а также репликация и репарация ДНК. Эухроматин, активный хроматин – участки хроматина, сохраняющие деспирализованное состояние элементарных дезоксирибонуклеопротеидных нитей (ДНП) в покоящемся ядре. Эухроматин отличается способностью к интенсивному синтезу рибонуклеиновой кислоты (РНК) и большим содержанием негистоновых белков. В нем, помимо ДНП, имеются рибонуклеопротеидные частицы (РНП-гранулы) диаметром 200–500, которые служат для завершения созревания РНК и переноса ее в цитоплазму. Эухроматин содержит большинство структурных генов организма. Гетерохроматин – неактивные участки хроматина, находящиеся в течение клеточного цикла в конденсированном (компактном) состоянии. Особенностью гетерохроматиновой ДНК является крайне низкая транскрибируемость. .