Мария Чухловина - Деменция. Диагностика и лечение [litres]

Результаты, полученные на мышах, – моделях семейной формы БА, показали, что за шесть месяцев до начала отложения амилоида и активации микроглии выявляются нарушения клеточного цикла нейронов. Нервные клетки, повторно входящие в клеточный цикл, погибают раньше, чем делятся. Полагают, что этот процесс является ранним признаком нейронального дистресса при БА. Однако сосудистые факторы риска также играют важную роль и могут быть мишенью для воздействия на них с целью снижения риска БА или замедления ее начала. Показано участие сосудистых факторов в прогрессировании БА [67]. В последние десятилетия активизировались не только исследования по изучению этиопатогенеза, совершенствованию диагностики БА, но и поиск новых лечебных стратегий.

В 1974 г. Д. Драхман (D. Drachman) начал изучать эффекты скополамина, который нейтрализует действие ацетилхолина, ведущего нейромедиатора в процессах памяти, обработки информации, в обучении. Скополамин применялся в хирургии для анестезии и вызывал расстройства памяти, сходные с таковыми при БА. Так возникла гипотеза о роли недостаточности ацетилхолинергической системы в патогенезе БА. Позднее было установлено, что при БА выявляются снижение активности холинацетилтрансферазы и потеря 75 % холинергических нейронов в коре мозга [391]. Наиболее выраженные изменения происходят в холинергических нейронах в височной доле, особенно в гиппокампе, в теменной, лобной долях, в области базального ядра Мейнерта, нейроны которого продуцируют ацетилхолин. При этом в коре головного мозга снижается и количество холинергических рецепторов.

Следует подчеркнуть, что повреждаются в основном Н-холинорецепторы и М2-холинорецепторы пресинаптических терминалей, а М1-холинорецепторы постсинаптической мембраны сохраняются.

Известно, что важнейший нейромедиатор ацетилхолин образуется в пресинаптических терминалях под влиянием ацетилхолинтрансферазы, после выделения в синаптическую щель взаимодействует с постсинаптическими рецепторами. Быстрое разрушение ацетилхолина происходит под действием ацетилхолинэстеразы (АХЭ). В деградации ацетилхолина также участвует бутирилхолинэстераза. Показана корреляция между тяжестью деменции и выраженностью центрального холинергического дефицита по данным позитронно-эмиссионной томографии и при сопоставлении с патогистологическими данными больных. Считают, что в основе возникновения и прогрессирования когнитивных нарушений при БА лежит нарушение ацетилхолинергической передачи. Попытки увеличить образование ацетилхолина введением его предшественников, холина и лецитина, оказались недостаточно эффективными. Тогда использовали ингибитор ацетилхолинэстеразы (АХЭ) такрин, который раньше применялся анестезиологами для уменьшения неблагоприятных эффектов скополамина на память. Однако положительный эффект такрина на когнитивные функции сочетался с его гепатотоксичностью. С 1990 г. разрешен для лечения БА амиридин, который с 2002 г. применяется под названием нейромидин. Его механизм действия включает ингибирование ацетилхолинэстеразы, блокирование калиевых каналов, увеличение активности М-холинорецепторов. Улучшение работы ацетилхолинергической системы достигнуто также назначением ингибиторов АХЭ реминила, ривастигмина. Кроме того, при БА выявлена активация глутаматергической системы с развитием эксайтотоксичности и нейрональной гибелью. С 2002 г. в лечении БА стал использоваться мемантин, антагонист NMDA-рецепторов.

В фундаментальном труде профессора С. И. Гавриловой «Фармакотерапия болезни Альцгеймера» [47] обсуждаются современные подходы к лечению БА. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование дозозависимых эффектов нейромидина у пациентов в возрасте 50–85 лет с БА, курс лечения – 70 дней, было проведено С. И. Гавриловой и соавт. в 1998–1999 гг. Обследованы три группы больных: первая группа – пациенты получали по 40 мг нейромидина два раза в день; вторая группа – по 20 мг два раза в день; третья группа – больные получали плацебо. Достоверное улучшение когнитивных функций, согласно данным шкалы КШОПС, было установлено только у пациентов первой группы (увеличение среднего балла на 3,3 б) и больных второй группы (увеличение среднего балла на 3,1 б). Показана хорошая переносимость, безопасность, эффективность применения нейромидина в указанных дозах. Авторами также были изучены эффекты ривастигмина (экселона), ингибирующего не только ацетилхолинэстеразу, но и бутирилхолинэстеразу, активность которой при БА существенно повышается именно в гиппокампе. Препарат применяли в дозах от 3 мг /сут (1,5 мг два раза в день) до 12 мг/ сут (6 мг два раза в день) в течение 26 недель; дозу увеличивали постепенно – период титрования доз составлял восемь недель у тридцати пациентов с различными клиническими формами БА. Согласно данным Шкалы общего клинического впечатления, положительный эффект отмечался в 90 % случаев, у 50 % больных улучшение было значительным или умеренно выраженным. Эти результаты согласовались с увеличением суммарного балла по КШОПС у пациентов с мягкой и умеренной деменцией в зависимости от степени выраженности когнитивного дефицита (соответственно 3,7 балла против 2,7 балла). Наиболее частым нежелательным эффектом ривастигмина была тошнота, которая в большинстве случаев устранялась при медленном титровании дозы или ее снижении.

С 1998 г. в России разрешен к использованию ингибитор АХЭ арисепт (донепезил), исследования эффекта которого при БА также были проведены в Научно-методическом центре по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН [80]. Препарат назначался сорока пациентам с БА в возрасте 50–85 лет один раз в сутки вечером после еды в первые четыре недели по 5 мг, затем по 10 мг; курс лечения составлял двенадцать недель. Достоверное улучшение когнитивных функций отмечалось, по данным КШОПС, Шкалы, оценивающей выраженность нарушений когнитивных функций (Шкала ADAS-cog), уже через четыре недели терапии, и увеличивалось к концу терапии. Нежелательные явления выявлялись у 22,5 % больных, преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты, диареи.

Особое внимание исследователей привлекает новый препарат реминил (галантамин), обладающий уникальным для ингибиторов АХЭ двойным механизмом действия. С одной стороны, благодаря ингибированию АХЭ он увеличивает содержание ацетилхолина в синаптической щели, с другой стороны, повышает сродство Н-холинорецепторов к этому нейромедиатору. Таким образом, реминил обогащает холинергическую нейротрансмиссию, которая играет важнейшую роль в осуществлении когнитивных функций. В мультицентровом, рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффект реминила был изучен у 636 пациентов с БА легкой и средней степени тяжести в течение двенадцати месяцев [352]. Больные получали по 24 мг реминила в день, хорошо переносили лекарственный препарат. Через шесть месяцев было выявлено достоверное улучшение когнитивных функций, оценка спустя год после начала лечения показала положительный эффект не только на когнитивный статус, но и на повседневную активность. Показана эффективность галантамина у 122 пациентов с БА: спустя два года наблюдений отмечалось улучшение повседневной активности пациентов [390]. Положительный эффект галантамина на функции памяти и внимания наблюдался при лечении в течение трех лет у 96 пациентов с БА [272].